مزایای کپسیتابین برای سرطان پستان هورمون گیرنده-مثبت در مقایسه با هورمون گیرنده-منفی

هدف این مطالعه مروری چیست؟

هدف از این مرور کاکرین آن بود که بدانیم کپسیتابین (capecitabine) در سرطان‌های پستان هورمون گیرنده-مثبت مفیدتر است یا هورمون منفی، و ببینیم این امر بسته به پیشرفت سرطان متفاوت است یا خیر. همه مطالعات مرتبط را برای پاسخ دادن به این سوال گردآوری و تجزیه‌و‌تحلیل کردیم.

در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟

کپسیتابین یک داروی ضد-سرطان پستان به شکل قرص است که در بسیاری از افراد عوارض جانبی نسبتا کمی ایجاد کرده و می‌تواند موارد پیشرفته سرطان پستان را، گاهی اوقات به مدت طولانی، کنترل کند. برخی کارآزمایی‌ها که با هدف متوقف کردن عود سرطان پس از درمان سرطان پستان زودهنگام انجام شدند نیز مزایای ناچیزی را از افزودن کپسیتابین نشان می‌دهند. استفاده از کپسیتابین را در سرطان پستان به عنوان درمان تسکینی (بیماری متاستاتیک غیر-قابل درمان یا پیشرفته)، به عنوان درمان نئوادجوانت (پیش از جراحی برای سرطان پستان زودهنگام) و به عنوان درمان ادجوانت (پس از جراحی برای سرطان پستان زودهنگام) مقایسه کردیم. در مجموع 26 مطالعه را، با 12 مطالعه در شرایط متاستاتیک بیماری، 6 مطالعه در شرایط نئوادجوانت، و 8 مطالعه در شرایط ادجوانت، پیدا کردیم. ما دریافتیم که درمان کپسیتابین به روش‌های مختلفی در کارآزمایی‌های مختلف اضافه شد. اینها را می‌توان به صورت تک-درمانی، که کپسیتابین به تنهایی با درمان دیگر (اغلب تک‌-داروی دیگر) مقایسه شد؛ جایگزین، که کپسیتابین به جای دارویی دیگر درون یک درمان دارویی ترکیبی استفاده شد؛ و افزودنی، که کپسیتابین با استفاده از یک یا چند دارو به درمان استاندارد اضافه شد، طبقه‌بندی کرد.

پیام‌های کلیدی

در شرایط بیماری پیشرفته، با افزودن کپسیتابین در سرطان پستان هورمون گیرنده-مثبت اما نه در سرطان پستان هورمون گیرنده-منفی، افزایش نسبتا کمی در زمان سپری شده تا پیشرفت سرطان (چه مدت زمانی رشد سرطان متوقف می‌ماند) به دست آمد، اگرچه هیچ مزیتی برای بقای بیمار در هر دو گروه دیده نشد. با این حال، هنگامی که به چگونگی افزودن کپسیتابین به رژیم درمانی توجه شود، افزودن کپسیتابین به شیمی‌درمانی دیگر موثرترین روش بود، که نشان دهنده زمان سپری شده طولانی‌تر تا پیشرفت بیماری در هر دو گروه و بهبود بقای بیمار در سرطان‌های هورمون گیرنده-مثبت بود.

در شرایط نئوادجوانت، رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی کپسیتابین در مقایسه با رژیم‌های شیمی‌درمانی فاقد آن هیچ تفاوتی را نشان ندادند: هیچ تاثیر قابل توجهی بر نرخ پاسخ کامل پاتولوژیکی (نسبتی از بیماران که بر اساس زمان جراحی تمام آثار سرطان در پستان آنها با درمان ریشه‌کن شد)، بقای بدون بیماری (تعداد افرادی که در یک زمان مشخص پس از جراحی بدون سرطان باقی می‌مانند)، یا بقای کلی، صرف‌نظر از زیر-گروه گیرنده هورمون، وجود نداشت.

در شرایط ادجوانت، در مقایسه با رژیم‌های شیمی‌درمانی فاقد کپسیتابین، وقتی همه بیماران با هم بررسی شدند، مزیت کوچکی برای بقای کلی با کپسیتابین به دست آمد. در سرطان‌های پستان هورمون گیرنده-منفی و سه‌گانه-منفی، کاهش نرخ بازگشت سرطان و مرگ‌ومیرهای ناشی از سرطان پستان برای رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی کپسیتابین در مقایسه با رژیم‌های فاقد کپسیتابین قابل توجه بود. در مقابل، برای سرطان‌های پستان هورمون گیرنده-مثبت، هیچ تاثیر قابل توجهی از کپسیتابین بر نرخ بازگشت سرطان یا مرگ‌ومیرهای ناشی از سرطان وجود نداشت.

بروز عوارض جانبی شایع با کپسیتابین انتظار می‌رفت، شایع‌ترین عارضه اسهال و سندرم دست-پا (hand-foot syndrome) (قرمزی، گرفتگی و ناراحتی یا درد در کف پا و کف دست) بود.

این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز‌‌ است؟

نویسندگان مرور برای یافتن مطالعاتی که تا جون 2019 منتشر شدند، به جست‌وجو پرداختند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

به‌طور خلاصه، مزیت متوسطی برای PFS با استفاده از کپسیتابین فقط در سرطان‌های هورمون گیرنده-مثبت در مطالعات متاستاتیک مشاهده شد. هنگام گنجاندن کپسیتابین در درمان نئوادجوانت، به هیچ مزیتی از آن برای pCR، به‌طور کلی یا در زیر-گروه‌های گیرنده هورمون، اشاره نشد. در مقابل، افزودن کپسیتابین در شرایط ادجوانت منجر به بهبود پیامدهای OS و DFS در سرطان هورمون گیرنده-منفی شد. مطالعات آینده باید بر اساس وضعیت گیرنده هورمون و سرطان پستان سه‌گانه-منفی (triple-negative breast cancer; TNBC) طبقه‌بندی شوند تا تاثیرات افتراقی کپسیتابین در این زیر-گروه‌ها در تمام سناریوهای درمانی روشن شود، و بتوان در مورد روش مناسب استفاده از کپسیتابین راهنمایی کرد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

تجزیه‌وتحلیل گذشته‌نگر نشان می‌دهد که کپسیتابین (capecitabine) ممکن است فعالیت برتری در سرطان پستان هورمون گیرنده-مثبت نسبت به سرطان متاستاتیک پستان هورمون گیرنده-منفی داشته باشد. این مرور به بررسی صحت این یافته پرداخت و بررسی کرد که این فعالیت افتراقی تا سرطان پستان زودهنگام نیز گسترش می‌یابد یا خیر.

اهداف: 

ارزیابی تاثیرات رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی کپسیتابین در مقایسه با رژیم‌های فاقد کپسیتابین برای زنان مبتلا به سرطان پستان هورمون گیرنده-مثبت در برابر هورمون گیرنده-منفی در سه سناریوی اصلی درمان: نئوادجوانت (neoadjuvant)، کمکی (adjuvant)، متاستاتیک (metastatic).

روش‌های جست‌وجو: 

در 4 جون 2019، پایگاه ثبت تخصصی سرطان پستان در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 5؛ 2019) در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت؛ و ClinicalTrials.gov را جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی کپسیتابین به‌تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل را در برابر یک رژیم کنترل یا مشابه بدون کپسیتابین برای درمان سرطان پستان در هر مرحله‌ای از آن بررسی کردند. معیار پیامد اولیه برای کارآزمایی‌های متاستاتیک و ادجوانت، بقای کلی (overall survival; OS) و برای مطالعات نئوادجوانت، پاسخ کامل پاتولوژیکی (pathological complete response; pCR) بود.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردند. نسبت‌های خطر (HRs) برای پیامدهای زمان-تا-رویداد (time-to-event) و نسبت‌های شانس (ORs) برای پیامدهای دو-حالتی به دست آمده، و متاآنالیز با استفاده از مدل اثر-ثابت انجام شد.

نتایج اصلی: 

تعداد 26 مطالعه را با داده‌های مربوط به پیامد بر اساس گیرنده هورمون وارد کردیم: 12 مطالعه متاستاتیک (4325 = n)، 6 کارآزمایی نئوادجوانت (3152 = n)، و 8 مطالعه ادجوانت (13,457 = n).

درمان کپسیتابین در مطالعات به روش‌های مختلفی اضافه شد. اینها را می‌توان به صورت کپسیتابین به‌تنهایی در مقایسه با درمان دیگر، کپسیتابین جایگزین شده برای بخشی از شیمی‌درمانی کنترل، و کپسیتابین افزوده شده برای شیمی‌درمانی کنترل طبقه‌بندی کرد.

در شرایط متاستاتیک، تاثیر کپسیتابین بین تومورهای هورمون گیرنده-مثبت و -منفی ناهمگون بود. برای OS، هیچ تفاوتی بین رژیم‌های حاوی کپسیتابین و فاقد آن برای همه شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنها (HR: 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98 تا 1.05؛ 12 مطالعه، 4325 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، برای افراد مبتلا به بیماری هورمون گیرنده-مثبت (HR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.04؛ 7 مطالعه، 1834 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) و برای افراد مبتلا به بیماری هورمون گیرنده-منفی (HR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.13؛ 8 مطالعه، 1577 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) مشاهده نشد. برای بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS)، بهبودی کوچکی در همه افراد دیده شد (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.96؛ 12 مطالعه، 4325 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این موضوع تا حد زیادی به معنای بهبودی متوسط در PFS برای گنجاندن کپسیتابین در سرطان‌های هورمون گیرنده-مثبت (HR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.91؛ 7 مطالعه، 1594 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) در مقایسه با عدم-تفاوت در PFS برای سرطان‌های هورمون گیرنده-منفی (HR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.10؛ 7 مطالعه، 1122 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) بود. کیفیت زندگی در پنج مطالعه ارزیابی شد؛ به‌طور کلی به نظر نمی‌رسید که در پیگیری‌های دو ساله تفاوتی در نمرات سلامت کلی بین دو گروه درمان وجود داشته باشد.

مطالعات نئوادجوانت از نظر طراحی بسیار متغیر بودند، چرا که برای تست رژیم‌های مختلف آزمایشی با استفاده از پاسخ کامل پاتولوژیکی (pCR) به عنوان یک جایگزین برای بقای بدون بیماری (disease-free survival; DFS) و OS انجام شدند. در کل بیماران، رژیم‌های درمانی حاوی کپسیتابین منجر به تفاوتی اندک در pCR در مقایسه با رژیم‌های درمانی فاقد کپسیتابین شد (نسبت شانس (OR): 1.12؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.33؛ 6 مطالعه، 3152 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). بر اساس زیر-گروه، هیچ تفاوتی در pCR برای تومورهای هورمون گیرنده-مثبت (OR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.95؛ 4 مطالعه، 964 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا تومورهای هورمون گیرنده-منفی (OR: 1.28؛ 95% CI؛ 0.61 تا 2.66؛ 4 مطالعه، 646 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) مشاهده نشد. چهار مطالعه با 2460 نفر پیامدهای طولانی‌-مدت‌تر را گزارش کردند: این محققان هیچ تفاوتی را در DFS (HR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.21؛ شواهد با قطعیت بالا) یا OS (HR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت بالا) به دست نیاوردند.

در شرایط ادجوانت، بهبود متوسطی در OS در تمام شرکت‌کنندگان مشاهده شد (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.98؛ 8 مطالعه، 13,547 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و هیچ تفاوتی در OS در سرطان هورمون گیرنده-مثبت به دست نیامد (HR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.09؛ 3 مطالعه، 3683 شرکت‌کننده)، در حالی که OS در سرطان‌های هورمون گیرنده-منفی بهبود یافت (HR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.89؛ 5 مطالعه، 3432 شرکت‌کننده). هیچ تفاوتی در DFS یا بقای بدون عود (relapse-free survival; RFS) بین همه شرکت‌کنندگان مشاهده نشد (HR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.01؛ 8 مطالعه، 13,457 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). همانطور که برای OS مشاهده شد، هیچ تفاوتی در DFS/RFS در سرطان‌های هورمون گیرنده-مثبت مشاهده نشد (HR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.17؛ 5 مطالعه، 5604 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و بهبودهایی در DFS/RFS با گنجاندن کپسیتابین برای سرطان‌های هورمون گیرنده-منفی به دست آمد (HR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.86؛ 7 مطالعه، 3307 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).

عوارض جانبی در هر سه سناریوی درمان گزارش شدند. هنگامی که نوتروپنی تب‌دار درجه 3 یا 4 در نظر گرفته شد، هیچ تفاوتی برای کپسیتابین در مقایسه با رژیم‌های غیر-کپسیتابین در مطالعات نئوادجوانت مشاهده نشد (OR: 1.31؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.77؛ 4 مطالعه، 2890 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و کاهش قابل توجهی برای کپسیتابین در مطالعات ادجوانت دیده شد (OR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.64؛ 5 مطالعه، 8086 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). موارد اسهال و سندرم دست-پا (hand-foot syndrome) در کارآزمایی‌های نئوادجوانت (اسهال: OR: 1.95؛ 95% CI؛ 1.32 تا 2.89؛ 3 مطالعه، 2686 شرکت‌کننده؛ سندرم دست-پا: OR: 6.77؛ 95% CI؛ 4.89 تا 9.38؛ 5 مطالعه، 3021 شرکت‌کننده؛ هر دو دارای شواهدی با قطعیت متوسط) و ادجوانت (اسهال: OR: 2.46؛ 95% CI؛ 2.01 تا 3.01؛ سندرم دست-پا: OR: 13.60؛ 95% CI؛ 10.65 تا 17.37؛ 8 مطالعه، 11,207 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط برای هر دو پیامد) افزایش یافت.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information