بیماری کرون چیست؟
بیماری کرون یک بیماری التهابی طولانی‌مدت (مزمن) روده است که می‌تواند هر بخشی را از دستگاه گوارشی از دهان تا آنوس درگیر کند. علائم شایع شامل دل‌درد، اسهال و کاهش وزن است. بیماری کرون معمولا از طریق درمان‌های پزشکی و جراحی مدیریت می‌شود. وقتی یک فرد مبتلا به کرون دچار علائم می‌شود، بیماری «فعال» است. وقتی علائم بیماری کرون ناپدید می‌شود، گفته می‌شود که بیماری در دوره «بهبودی» قرار دارد.
آستکینوماب (ustekinumab) و بریاکینوماب (briakinumab) چه هستند؟
آستکینوماب و بریاکینوماب داروهای بیولوژیکی هستند، که سیستم ایمنی را سرکوب کرده و التهاب همراه با بیماری کرون را کاهش می‌دهند. این داروها را می‌توان با استفاده از یک سرنگ زیر پوست (زیر جلدی) یا مستقیما به داخل ورید (داخل وریدی) تزریق کرد. درمان معمول با استروئیدها یا درمان با بیولوژیک‌ها (برای مثال اینفلیکسیماب (infliximab)) در بسیاری از افراد مبتلا به بیماری کرون ناموفق است یا باعث بروز عوارض جانبی قابل توجه می‌شود. برای این افراد ممکن است دارویی مانند آستکینوماب یک جایگزین موثر باشد.
محققان چه چیزی را مورد بررسی قرار دادند؟
پژوهشگران بررسی کردند که آیا آستکینوماب یا بریاکینوماب در بیماران مبتلا به بیماری کرون فعال باعث حفظ فاز بهبودی می‌شود و اینکه این داروها ممکن است تاثیرات مضری (عوارض جانبی) داشته باشند یا خیر. پژوهشگران منابع علمی پزشکی را تا 17 سپتامبر 2019 جست‌وجو کردند.
محققان چه چیزی را پیدا کردند؟
پژوهشگران 3 مطالعه را (646 شرکت‌کننده) شناسایی کردند که آستکینوماب (2 مطالعه، 542 شرکت‌کننده) یا بریاکینوماب (1 مطالعه، 104 شرکت‌کننده) را با دارونما (placebo) (یک داروی قلابی و ساختگی) مقایسه کردند. اثر درمان با آستکینوماب در یک مطالعه پس از 22 هفته و در مطالعه دیگر پس از 44 هفته بررسی شد. مطالعه مربوط به بریاکینوماب، اثر درمان را پس از 24 هفته مورد بررسی قرار داد. همه این مطالعات کیفیت روش‌شناسی بالایی داشتند.
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که آستکینوماب در حفظ دوره بهبودی و کاهش علائم بیماری کرون در هفته 22 و 24 موثرتر از دارونما است. میزان عوارض جانبی (آستکینوماب: معادل 80%؛ دارونما: معادل 84%) و عوارض جانبی جدی (آستکینوماب: معادل 11%؛ دارونما: معادل 16%) در شرکت‌کنندگان دریافت کننده آستکینوماب نسبت به شرکت‌کنندگان تحت درمان با دارونما کمتر بود. شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که هیچ افزایشی در خطر عوارض جانبی با آستکینوماب در مقایسه با دارونما دیده نشد. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده عبارت بودند از عفونت‌ها، واکنش‌های محل تزریق، عارضه بیماری کرون (برای مثال بدتر شدن بیماری)، دل‌درد، حالت تهوع، آرترالژی (مثلا درد مفاصل)، و سردرد. شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهند که هیچ افزایشی در خطر عوارض جانبی جدی با آستکینوماب در مقایسه با دارونما وجود ندارد. عوارض جانبی جدی عبارت بودند از عفونت‌های جدی، نئوپلاسم بدخیم (مثلا تومور سرطانی)، و کارسینوم سلول بازال (مثلا سرطان پوست). در یک مطالعه، تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب (7%) در مقایسه با شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما (1%) به دلیل عارضه جانبی از مطالعه خارج شدند. با این حال، قطعیت شواهد پایین بود. شایع‌ترین عارضه جانبی منجر به خروج از مطالعه، بدتر شدن بیماری کرون بود.
پنجاه و یک درصد (32/63) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 61% از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما (22/36) در هفته 24 دچار عود بیماری شدند (شواهد با قطعیت پائین). نسبت شرکت‌کنندگان بدون کاهش علائم بیماری کرون در هفته 24 معادل 33% (21/63) در گروه بریاکینوماب در مقایسه با 53% (19/36) در گروه دارونما بود (شواهد با قطعیت پائین). میزان عوارض جانبی (بریاکینوماب: معادل 66%؛ دارونما: معادل %64؛ شواهد با قطعیت پائین) و خروج از مطالعه ناشی از عوارض جانبی (بریاکینوماب: معادل 2%؛ دارونما: معادل 0%؛ شواهد با قطعیت پائین) در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب و دارونما قابل مقایسه بود. عوارض جانبی که به طور معمول گزارش شدند، عبارت بودند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، حالت تهوع، دل‌درد، سردرد، و واکنش در محل تزریق. میزان عوارض جانبی جدی در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب (2%) در مقایسه با شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما (7%) کمتر بود (شواهد با قطعیت پائین). عوارض جانبی جدی شامل انسداد روده کوچک، ترومبوز عمقی ورید، و دیسترس تنفسی بودند.
نتیجه‌گیری‌ها
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهند که آستکینوماب احتمالا در حفظ فاز بهبودی بالینی و پاسخ درمانی در افراد مبتلا به بیماری کرون متوسط تا شدید که در فاز بهبودی به سر می‌برند، بدون افزایش خطر عوارض جانبی (شواهد با قطعیت بالا) یا عوارض جانبی جدی (شواهد با قطعیت متوسط)، موثر است. برای تعیین مزایا و آسیب‌های طولانی‌مدت درمان نگهدارنده آستکینوماب زیر پوستی در بیماری کرون و اینکه باید به تنهایی مصرف شود یا در ترکیب با عوامل دیگر، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است. پژوهش‌های آتی برای مقایسه آستکینوماب با سایر داروهای بیولوژیک، به تعیین مناسب‌ترین زمان ارائه درمان با آستکینوماب در بیماری کرون کمک خواهد کرد. در حال حاضر، یک مطالعه در حال انجام برای مقایسه آستکینوماب با آدالیموماب (نوع دیگری از داروهای بیولوژیک) وجود دارد. کارخانه‌های تولیدکننده بریاکینوماب، تولید این دارو را متوقف کرده‌اند، بنابراین انجام مطالعات بیشتر درباره بریاکینوماب بعید به نظر می‌رسد.
شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که احتمالا آستکینوماب برای حفظ بهبودی و پاسخ بالینی در بیماران مبتلا به CD متوسط تا شدید که در فاز بهبودی به سر می‌برند، بدون افزایش خطر حوادث جانبی (شواهد با قطعیت بالا) یا حوادث جانبی جدی (شواهد با قطعیت متوسط)، نسبت به دارونما، موثر است. تاثیر بریاکینوماب در حفظ بهبودی و پاسخ بالینی در افراد مبتلا به بیماری کرون متوسط تا شدید که در فاز بهبودی به سر می‌برند، نامشخص بود زیرا قطعیت شواهد پائین بود. به دلیل وجود شواهدی با قطعیت پائین، تاثیر بریاکینوماب بر حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی نیز نامشخص بود. برای تعیین اثربخشی و ایمنی طولانی‌مدت درمان نگهدارنده آستکینوماب زیرجلدی در بیماری کرون و اینکه باید به تنهایی استفاده شود یا در ترکیب با دیگر عوامل، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است. پژوهش‌های آتی برای مقایسه آستکینوماب با سایر داروهای بیولوژیک به تعیین مناسب‌ترین زمان ارائه درمان با آستکینوماب در CD کمک خواهد کرد. در حال حاضر، یک مطالعه در حال انجام برای مقایسه آستکینوماب با آدالیموماب (adalimumab) وجود دارد. هنگامی که نتایج حاصل از این مطالعه ارائه شود، این مرور به‌روزرسانی خواهد شد. کارخانه‌های تولیدکننده بریاکینوماب، تولید این دارو را متوقف کرده‌اند، بنابراین انجام مطالعات بیشتر درباره بریاکینوماب بعید به نظر می‌رسد.
آستکینوماب (ustekinumab) و بریاکینوماب (briakinumab)، آنتیبادیهای مونوکلونالی هستند که زیرواحد استاندارد p40 را در سایتوکین‌های اینترلوکین-12 و اینترلوکین-23 (IL−12/23p40)، که در پاتوژنز بیماری کرون (CD) دخیل هستند، هدف قرار می‌دهند. نسبت قابل‌توجهی از افراد مبتلا به بیماری کرون با درمان متعارف یا درمان با بیولوژیک‌ها (برای مثال اینفلیکسیماب (infliximab)) دچار شکست درمانی شده یا دچار عوارض جانبی قابل‌توجهی می‌شوند. آنتیبادیهای ضد اینترلوکین 12/23p40 مانند آستکینوماب ممکن است یک جایگزین موثر برای این افراد باشد.
هدف از انجام این مرور، بررسی اثربخشی و ایمنی آنتیبادیهای ضد اینترلوکین 12/23p40 برای حفظ فاز بهبودی در CD بود.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE و Embase و پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را از زمان آغاز به کار تا 17 سپتامبر 2019 جست‌وجو کردیم. برای شناسایی مطالعات اضافی، منابع و چکیده مقالات کنفرانس را جست‌وجو کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را برای ورود در نظر گرفتیم که در آن‌ها آنتیبادیهای مونوکلونال ضد اینترلوکین 12/23p40 با دارونما (placebo) یا بازوی مقایسه‌کننده فعال دیگر در شرکت‌کنندگان مبتلا به CD خاموش مقایسه شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود غربالگری کردند، داده‌ها را استخراج و سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین ارزیابی کردند. معیار پیامد اولیه، شکست در حفظ بهبودی بالینی بود که با شاخص فعالیت بیماری کرون (CDAI) کمتر از 150 امتیاز تعریف شد. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از شکست در حفظ پاسخ بالینی، حوادث جانبی (AE)، حوادث جانبی جدی (SAE)، و خروج از مطالعه به دلیل AEها. پاسخ بالینی به صورت کاهشی معادل ≥ 100 امتیاز در نمره CDAI نسبت به نمره خط پایه تعریف شد. ما برای هر پیامد، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) را محاسبه کردیم. داده‌ها را بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) تجزیه‌وتحلیل کردیم. برای ارزیابی قطعیت کلی شواهدی که از پیامدها حمایت می‌کردند، از درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم.
سه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (646 شرکت‌کننده) با معیارهای ورود به مطالعه مواجه شدند. دو کارآزمایی به بررسی اثربخشی آستکینوماب (542 شرکت‌کننده)، و یک مطالعه به بررسی اثربخشی بریاکینوماب (104 شرکت‌کننده) پرداختند. ما تمامی مطالعات وارد شده را در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم.
یک مطالعه (145 = N) آستکینوماب زیرجلدی (90 میلی‌گرم) را که در هفته‌های 8 و 16 تجویز شد، با دارونما مقایسه کرد. پنجاه و هشت درصد (42/72) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 73% (53/73) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، در حفظ فاز بهبودی بالینی در 22 هفته ناموفق بودند (RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.02؛ شواهد با قطعیت متوسط). حفظ پاسخ بالینی در 22 هفته در 31% (22/72) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 58% (42/73) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما ناموفق بود (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.79؛ شواهد با قطعیت متوسط). یک مطالعه (388 = N) آستکینوماب زیر جلدی (90 میلی‌گرم) را که هر 8 هفته یا هر 12 هفته تجویز شد، با دارونما به مدت 44 هفته مقایسه کرد. چهل و نه درصد (126/257) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 64% (84/131) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، در حفظ بهبودی بالینی در 44 هفته ناموفق بودند (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.91؛ شواهد با قطعیت متوسط). چهل و یک درصد (106/257) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 56% (73/131) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، در حفظ پاسخ بالینی در 44 هفته ناموفق بودند (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.91؛ شواهد با قطعیت متوسط). هشتاد درصد (267/335) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 84% (173/206) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما دچار AE شدند (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.03؛ شواهد با قطعیت بالا). حوادث جانبی که به‌طور معمول گزارش شدند، عبارت بودند از عفونت‌ها، واکنش‌های محل تزریق، عارضه CD، دل‌درد، حالت تهوع، آرترالژی، و سردرد. یازده درصد از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 16% (32/206) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما دچار SAE شدند (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.15؛ شواهد با قطعیت متوسط). SAEها عبارت بودند از عفونت‌های جدی، نئوپلاسم بدخیم، و کارسینوم سلول بازال. هفت درصد (5/73) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده آستکینوماب در مقایسه با 1% (1/72) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما به دلیل ابتلا به یک AE از مطالعه خارج شدند (RR: 4.93؛ 95% CI؛ 0.59 تا 41.18؛ شواهد با قطعیت پائین). شایع‌ترین دلیل برای خروج ناشی از AE، بدتر شدن CD بود.
یک مطالعه بریاکینوماب داخل وریدی (200 میلی‌گرم، 400 میلی‌گرم، یا 700 میلی‌گرم) را که در هفته‌های 12؛ 16 و 20 تجویز شد، با دارونما مقایسه کرد. شکست در حفظ بهبودی بالینی در 24 هفته در 51% (32/63) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 61% (22/36) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما مشاهده شد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.20؛ شواهد با قطعیت پائین). شکست در حفظ پاسخ بالینی در 24 هفته در 33% (21/63) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 53% (19/36) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما مشاهده شد (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.40 تا 1.02؛ شواهد با قطعیت پائین). شصت و شش درصد (59/90) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 64% (9/14) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، دچار AE شدند (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.55؛ شواهد با قطعیت پائین). AEهای شایع عبارت بودند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، حالت تهوع، دل‌درد، سردرد، و واکنش در محل تزریق. دو درصد (2/90) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 7% (1/14) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، دچار یک SAE شدند (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.03 تا 3.21؛ شواهد با قطعیت پائین). SAEها عبارت بودند از انسداد روده کوچک، ترومبوز عمقی ورید، و دیسترس تنفسی. خروج ناشی از AE در 2% از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده بریاکینوماب در مقایسه با 0% (0/14) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما ذکر شد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.04 تا 16.34؛ شواهد با قطعیت پائین). AEهای منجر به خروج از مطالعه توصیف نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.