هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف این مرور کاکرین آن بود که بداند داروهای محرک و غیر-محرک در درمان افراد مبتلا به اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD) و صرع، موثر و بی‌خطر هستند یا خیر. نویسندگان این مرور کاکرین تمام مطالعات مرتبط را برای پاسخ به این سوال گردآوری و آنالیز کردند.
پیشینه
صرع، یک بیماری است که در آن مغز مستعد ایجاد تشنج می‌شود. ADHD وضعیتی است که در آن زندگی روزمره تحت تاثیر بی‌توجهی، بیش‌فعالی و تحریک‌پذیری قرار می‌گیرد. تشخیص آن در یک فرد مبتلا به صرع شایع است. هر دوی این تشخیص‌ها با هم می‌توانند تاثیر منفی بر تحصیلات، شغل و روابط خانوادگی و اجتماعی بیمار داشته باشند.
ADHD را می‌توان با درمان دارویی مدیریت کرد. این درمان شامل مصرف داروهای محرک مانند متیل‌فنیدیت (methylphenidate) و داروهای غیر-محرک مانند اتوموکستین (atomoxetine) است. داروهای مذکور بر انتقال‌دهنده‌های عصبی مختلف درون مغز تاثیر می‌گذارند تا تمرکز و کنترل تکانه را بهبود بخشند. گفته می‌شود که داروهای محرک، به ویژه متیل‌فنیدیت، ممکن است صرع را تشدید کنند یا باعث تشنج شوند. به رغم وجود هشدار مبنی بر بدتر شدن تشنج با داروهای محرک و غیر-محرک، آنها هم‌چنان تجویز می‌شوند.
ما نمی‌دانیم که داروهای محرک و غیر-محرک در درمان افراد مبتلا به ADHD و صرع، موثر و بی‌خطر هستند یا خیر. هم‌چنین نمی‌دانیم که این داروها دارای عوارض جانبی غیر-قابل تحملی هستند که افراد را از مصرف روزانه آنها باز دارد یا خیر.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
دو مطالعه مرتبط را شامل کودکان مبتلا به ADHD و صرع یافتیم: یک مطالعه آمریکایی به سیستم خوراکی آزادسازی اسمزی متیل‌فنیدیت (osmotic-release oral system methylphenidate; OROS-MPH) پرداخت و از دولت کمک مالی دریافت کرد؛ یک مطالعه ایرانی به بررسی امگا-3 پرداخت و هزینه آن از بودجه دانشگاه تامین شد.
در اولین مطالعه، کودکان در یک کلینیک سرپایی در آمریکا یا OROS-MPH با دوزهای بالاتر افزایش‌یابنده یا دارونما (placebo) دریافت کردند. این مطالعه نشان می‌دهد که کودکان دریافت‌کننده OROS-MPH:
• ممکن است در معرض خطر بالای تشنج با دوزهای بالاتر OROS-MPH قرار داشته باشند، اگرچه در این مورد مطمئن نیستیم.
• احتمالا دو برابر بیشتر احتمال دارد که مصرف OROS-MPH را به دلیل عوارض جانبی (مثلا بدتر شدن ناتوانی عاطفی و تشنج‌ها) متوقف کنند، اگرچه اطمینان ما به این نتیجه در حد متوسط است.
• ممکن است نشانه‌های ADHD آنها بهبود یابد، اگرچه در این مورد مطمئن نیستیم.
در مطالعه دوم، کودکان در یک کلینیک سرپایی در ایران امگا-3، داروی آنتی‌سایکوتیک ریسپریدون (risperidone) و داروهای معمول ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) یا ریسپریدون و ASM معمول را به‌تنهایی دریافت کردند. این مطالعه نشان می‌دهد که کودکان دریافت‌کننده امگا-3:
• ممکن است تشنج‌های کمتری داشته باشند (کودکانی که امگا-3 دریافت کردند در مقایسه با کودکانی که امگا-3 دریافت نکردند به طور میانگین شش یا هفت مورد تشنج کمتر در ماه داشتند)، اگرچه در این مورد مطمئن نیستیم.
• احتمال قطع مصرف امگا-3 به دلیل عوارض جانبی (خواب‌آلودگی، اسهال و تهوع و استفراغ) ممکن است کمتر باشد، اگرچه در این مورد مطمئن نیستیم. با این حال، تاثیرات امگا-3 متفاوت است و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را ایجاد می‌کنند.
نویسندگان مرور هیچ مطالعه‌ای را نیافتند که به بررسی تاثیر امگا-3 بر نشانه‌های ADHD پرداخته باشد.
نویسندگان مرور هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردند که بزرگسالان مبتلا به ADHD و صرع، و انواع دیگر داروهای محرک و غیر-محرک را بررسی کرده باشد.
پیام‌های کلیدی
داروی محرک OROS-MPH ممکن است نشانه‌های ADHD را بهبود بخشد، اما می‌تواند خطر عوارض جانبی را مانند تشنج‌ها و اختلالات عاطفی نیز افزایش دهد. داروی غیر-محرک امگا-3 ممکن است برای کودکان مبتلا به ADHD و صرع بی‌خطر باشد؛ با این حال، نمی‌دانیم که در درمان نشانه‌های ADHD موثر است یا خیر. به دلیل وجود سوگیری در مطالعه، معیارهای غیر-مستقیم پیامد، تعداد کم رویدادها و فواصل اطمینان زیاد، این نتیجه‌گیری‌ها باید با احتیاط تفسیر شوند. ما هم‌چنان به انجام مطالعاتی با کیفیت بالا از جمله مطالعات مربوط به بزرگسالان مبتلا به ADHD و صرع و انواع مختلف داروهای محرک و غیر-محرک نیاز داریم.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مرور به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختند که تا اکتبر 2020 منتشر شدند.
در کودکانی که تشخیص دوگانه صرع و ADHD دارند، شواهد نشان داد استفاده از داروی محرک OROS-MPH با بدتر شدن قابل‌توجه صرع همراه نیست، اما دوزهای بالاتر آن ممکن است با افزایش خطر روزانه تشنج همراه باشد؛ شواهد از قطعیت پائین برخوردار است. OROS-MPH هم‌چنین با بهبود نشانه‌های ADHD همراه است. با این حال، این درمان در مقایسه با دارونما با نسبت بزرگی از افرادی همراه بود که درمان خود را قطع کردند. در رابطه با داروی غیر-محرک امگا-3، شواهدی مبنی بر کاهش فراوانی تشنج در کودکانی وجود دارد که ریسپریدون و ASM را نیز مصرف می‌کنند، در مقایسه با کودکانی که ریسپریدون و ASM را به‌تنهایی دریافت می‌کنند. شواهدی که نشان دهد امگا-3 باعث افزایش یا کاهش خطر عوارض جانبی دارویی می‌شود، قطعی نیست.
فقط دو مطالعه را شناسایی کردیم - هر کدام برای OROS-MPH و امگا-3 – با خطر پائین تا بالای سوگیری. قطعیت کلی شواهد را برای پیامدهای OROS-MPH و امگا-3 در سطح پائین تا متوسط قرار دادیم.
انجام مطالعات بیشتری در این زمینه لازم است. مطالعات آتی باید شامل موارد زیر باشند: 1. حضور شرکت‌کنندگان بزرگسال؛ 2. بررسی طیف وسیع‌تری از داروهای محرک و غیر-محرک، به ترتیب مانند آمفتامین‌ها (amphetamines) و اتوموکستین (atomoxetine)؛ و 3. ارزیابی پیامدهای مهم دیگر، مانند بستری شدن در بیمارستان مرتبط با تشنج و کیفیت زندگی. برای انجام متاآنالیز پیامدها، خوشه‌های از مطالعاتی که یک دارو را ارزیابی می‌کنند – و مواردی که بر پایه شواهد ارائه شده در این مرور روی OROS-MPH و امگا-3 ساخته شده‌اند – مورد نیاز هستند.
اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD) می‌تواند در 40% از افراد مبتلا به صرع به‌طور هم‌زمان رخ دهد. اثربخشی و تحمل‌پذیری داروهای محرک و غیر-محرک مورد استفاده برای درمان افراد مبتلا به ADHD و صرع هم‌زمان هنوز هم جای بحث دارد.
ارزیابی تاثیر داروهای محرک و غیر-محرک بر کودکان و بزرگسالان مبتلا به ADHD و صرع هم‌زمان از نظر فراوانی تشنج و نرخ قطع مصرف دارو (اهداف اولیه)، هم‌چنین شدت تشنج، نشانه‌های ADHD، وضعیت شناختی، رفتار عمومی، کیفیت زندگی و پروفایل عوارض جانبی (اهداف ثانویه).
بانک‌های اطلاعاتی زیر را در 12 اکتبر 2020 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)؛ MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 9 اکتبر 2020)؛ CINAHL Plus (EBSCOhost؛ 1937 به بعد). محدودیت زبانی را اعمال نکردیم. CRS Web شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی یا شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده از PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، و پایگاه‌های ثبت تخصصی گروه‌های مطالعات مروری کاکرین از جمله صرع (Epilepsy) بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را از داروهای محرک و غیر-محرک برای افراد در هر سن، جنسیت یا قومیت مبتلا به ADHD و صرع هم‌زمان وارد کردیم.
بر اساس معیارهای از پیش تعریف شده، مقالات را انتخاب و داده‌ها را استخراج کردیم. آنالیز اولیه را بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) انجام داده‌ایم. پیامدها را به صورت خطرات نسبی (RRs) با 95% فواصل اطمینان (CIs) ارائه دادیم، به جز برای عوارض جانبی مجزا که در آنها 99% CIها را بیان کردیم. برای مقابله با داده‌های ازدست‌رفته، آنالیزهای حساسیت بهترین و بدترین حالت را انجام دادیم. ارزیابی خطر سوگیری (bias) را برای هر مطالعه وارد شده با استفاده از ابزار خطر سوگیری کاکرین انجام داده و قطعیت کلی شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
دو مطالعه را شناسایی کردیم که با معیارهای ورود ما مطابقت داشتند: یک مطالعه در ایالات متحده دوزهای مختلف را از داروی محرک سیستم خوراکی آزادسازی اسمزی متیل‌فنیدیت (osmotic-release oral system methylphenidate; OROS-MPH) با دارونما (placebo) در 33 کودک (میانگین سنی 3.0 ± 10.5 سال) مقایسه کرد و یک مطالعه از ایران داروی غیر-محرک امگا-3 را که همراه با ریسپریدون (risperidone) و داروهای معمول ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) مصرف می‌شد، با ریسپریدون و ASM فقط در 61 کودک (میانگین سنی 0.15 ± 9.24 سال) مقایسه کرد. همه کودکان به ترتیب بر اساس معیارهای لیگ بین‌المللی علیه صرع (International League Against Epilepsy) و راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)، ویرایش چهارم، مبتلا به صرع و ADHD تشخیص داده شدند. هر دو مطالعه را در معرض خطر پائین سوگیری‌های تشخیص و گزارش‌دهی ارزیابی کردیم، اما ارزیابی‌ها از خطر پائین تا بالای سوگیری برای همه حوزه‌های دیگر متفاوت بود.
OROS-MPH
هیچ شرکت‌کننده‌ای که OROS-MPH را مصرف کرد، دچار تشدید قابل توجه صرع نشد، که به صورت زیر تعریف می‌شود: 1. دو برابر شدن بالاترین نرخ تشنج 14-روز یا بالاترین نرخ تشنج دو-روز که طی 12 ماه پیش از کارآزمایی مشاهده شد؛ 2. تشنج ژنرالیزه تونیک-کلونیک (generalised tonic-clonic seizure) در صورتی که در دو سال گذشته هیچ یک از آنها رخ نداده باشد؛ یا 3. تشدید بالینی معنی‌دار در مدت یا شدت تشنج (33 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، دوزهای بالاتر OROS-MPH افزایش خطر روزانه تشنج را پیش‌بینی کردند (P < 0.001؛ 33 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). OROS-MPH نسبت بیشتری را از شرکت‌کنندگانی داشت که نمرات «بهبود یافته» یا «بسیار بهبود یافته» را برای نشانه‌های ADHD در ابزار Clinical Global Impressions for ADHD-Improvement کسب کردند (33 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). OROS-MPH هم‌چنین دارای نسبت بیشتری از افرادی بود که از ادامه درمان منصرف شدند (RR: 2.80؛ 95% CI؛ 1.14 تا 6.89؛ 33 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
امگا-3
امگا-3 همراه با ریسپریدون و ASM در مقایسه با افرادی که ریسپریدون و ASM را به‌تنهایی مصرف کردند، با کاهش میانگین دفعات تشنج تا 6.6 تشنج در ماه (95% CI؛ 4.24 تا 8.96؛ 56 شرکت‌کننده، 1 مطالعه، شواهد با قطعیت پائین) و افزایش نسبت افرادی مرتبط بود که به کاهش 50% یا بیشتر در دفعات تشنج ماهانه دست یافتند (RR: 2.79؛ 95% CI؛ 0.84 تا 9.24؛ 56 شرکت‌کننده، 1 مطالعه، شواهد با قطعیت پائین). امگا-3 همراه با ریسپریدون و ASM در مقایسه با افرادی که ریسپریدون و ASM را به‌تنهایی مصرف می‌کنند، نیز نسبت کمتری را از افرادی داشت که درمان خود را قطع کردند (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.12 تا 3.59؛ 61 شرکت‌کننده، 1 مطالعه، شواهد با قطعیت پائین) اما با نسبت بیشتری از افرادی همراه بود که دچار عوارض جانبی دارو شدند (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 0.44 تا 4.42؛ 56 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.