هدف از این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مرور کاکرین، پی بردن به این موضوع بود که کدام داروها برای حفظ بهبودی در افراد مبتلا به بیماری کرون که برای رسیدن به بهبودی تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند، موثر هستند. ما همه مطالعات مربوطه را برای پاسخ دادن به این سوال گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم. ما این مطالعات را با استفاده از روشی به نام متاآنالیز شبکه‌ای (NMA) به منظور مقایسه و رتبه‌بندی تمام درمان‌ها از نظر عود بالینی، عود اندوسکوپیک و ایمنی بررسی کردیم.
چه چیزی در این مرور مورد بررسی قرار گرفت؟
بیماری کرون یک بیماری مزمن روده است. این بیماری با تغییر در دوره‌هایی از شعله‌ور شدن بیماری (عود) تا دوره‌هایی از سلامتی خوب (بهبودی) شناخته می‌شود. علائم می‌توانند شامل درد شکمی، اسهال و کاهش وزن باشند. افراد مبتلا به بیماری کرون ممکن است تحت عمل جراحی، به منظور برداشتن بخش‌های بیمار روده و رسیدن به بهبودی، قرار بگیرند. با این حال، علائم آنها بعد از مدتی بازمی‌گردد. داروهای مختلفی ممکن است تجویز شوند تا این اطمینان حاصل شود که افراد مبتلا به بیماری کرون تا جایی که ممکن است در حالت بهبودی بمانند. داروهای مورد استفاده در میان داروهای دیگر عبارتند از مزالازین (mesalazine)، آنتی‌بیوتیک‌ها، کورتیکواستروئیدها، و آدالیموماب (adalimumab). در حالی که این داروها برای کاهش التهاب (درد و تورم) در روده شناخته شده‌اند، ممکن است با استفاده از آنها عوارض جانبی رخ دهد. ما سعی کردیم که ایمن‌ترین و موثرترین درمان‌ها را برای حفظ بهبودی در افراد مبتلا به بیماری کرون پس از عمل جراحی پیدا کنیم.
این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز‌رسانی شده است؟
ما برای یافتن مطالعات منتشر شده تا 15 ژانویه 2019 به جست‌وجو پرداختیم.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
ما 35 کارآزمایی مرتبط را که بین سال‌های 1976 و 2018 منتشر شده بودند، وارد کردیم. این مطالعات در کل 3249 شرکت‌کننده را وارد کردند که اغلب آنها بزرگسال بودند. بیست‌و‌شش مطالعه در NMA ما وارد شدند (2581 شرکت‌کننده) و نه گروه درمانی را مقایسه کردند، از جمله: 5-آمینوسالیسیلیک اسید، آدالیموماب، آنتی‌بیوتیک‌ها، بودزوناید (budesonide)، اینفلیکسیماب (infliximab)، پروبیوتیک‌ها، آنالوگ‌های پورین (purine analogues)، سولفاسالازین (sulfasalazine)، و ترکیبی از سولفاسالازین و پردنیزولون که برای پیشگیری از عود پس از جراحی در افراد مبتلا به کرون استفاده می‌شوند. آدالیموماب ممکن است شانس عود بالینی را در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) کاهش دهد. 5-آمینوسالیسیلیک اسید ممکن است احتمال عود بالینی را در مقایسه با دارونما کاهش دهد. بودزوناید ممکن است در پیشگیری از عود بالینی موثر نباشد. قطعیت شواهد کل شبکه، به دلیل تعداد کم شرکت‌کنندگان وارد شده در مطالعات و خطر بالای سوگیری (bias)، پایین است. این به این معنی است که اطمینان به این نتایج محدود است. تحقیقات برای درک اثر درمان‌ها بر عود اندوسکوپیک و ایمنی محدود بود، با این حال مواردی از پانکراتیت و لوکوپنی در شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنالوگ‌های پورین گزارش شد.
پیام‌های کلیدی
ما در مورد اینکه کدام درمان‌ها در پیشگیری از عود پس از عمل جراحی در بیماری کرون موثرتر هستند، نامطمئن هستیم. با اینکه تحقیقات محدودی درباره آسیب‌های (عوارض جانبی) این درمان‌ها وجود دارد، مواردی از پانکراتیت و لوکوپنی در شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنالوگ‌های پورین گزارش شده است.
با توجه به قطعیت پایین شواهد مربوط به شبکهها، ما قادر به نتیجه‌گیری در مورد اینکه کدام درمان برای پیشگیری از عود بالینی و عود اندوسکوپیک موثرتر است، نیستیم. مدارک و شواهد مربوط به ایمنی مداخلات قاطع نبودند، با این حال مواردی از پانکراتیت و لوکوپنی ناشی از آنالوگ‌های پورین در مطالعات مشهود بود. انجام کارآزمایی‌های بزرگ‌تری برای درک بیشتر اثر مداخلات بر عود اندوسکوپیک مورد نیاز هستند.
بیماری کرون (CD) یک بیماری مزمن روده است. حدود 75% از افراد مبتلا به CD حداقل یک بار در طول عمر خود برای القای بهبودی تحت عمل جراحی قرار گرفته‌اند. با این حال، هیچ روش درمانی مشخصی برای این بیماری وجود ندارد، بیماران معمولا حتی پس از عمل جراحی نیز دچار عود بیماری می‌شوند. معمولا مداخلات مختلفی برای حفظ بهبودی پس از جراحی استفاده می‌شوند. در حال حاضر هیچ توافقی در مورد موثرترین درمان وجود ندارد.
ارزیابی اثرات و آسیب‌های مداخلات برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در بیماری کرون و رتبه‌بندی درمان‌ها از نظر اثربخشی.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را از آغاز تا 15 ژانویه 2019 جست‌وجو کردیم. ما همچنین فهرست منابع مقالات مرتبط، چکیده‌های مقالات کنفرانس‌های اصلی مربوط به دستگاه گوارش، ClinicalTrials.gov، و WHO ICTRP را جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی در مورد زبان، تاریخ یا وضعیت انتشار اعمال نشد.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را برای ورود در نظر گرفتیم که مداخلات مختلف مورد استفاده را برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در افراد مبتلا به CD که در دوره بهبودی پس از جراحی به سر می‌بردند، مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان باید درمان نگهدارنده را به مدت حداقل سه ماه دریافت می‌کردند. ما مطالعاتی را که به ارزیابی رژیم غذایی روده‌ای، دستکاری رژیم غذایی، داروهای گیاهی، و مکمل‌های تغذیه‌ای پرداخته بودند، خارج کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌های مربوطه را انتخاب کردند، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. هر گونه اختلاف‌نظری از طریق بحث کردن یا در صورت لزوم با داوری نویسنده سوم مرور حل شد. ما متاآنالیز شبکه‌ای (NMA) را با استفاده از یک رویکرد Bayesian (Bayesian approach) از طریق شبیه‌سازی Markov Chain Monte Carlo؛ (MCMC) انجام دادیم. برای مقایسه‌های دوبه‌دوی انجام شده در Review Manager 5، ما خطرات نسبی (RR) را با 95% فواصل اطمینان (95% CI) متناظر برای آنها محاسبه کردیم. برای NMA، ما نسبت‌های خطر (HR) را با 95% فواصل معتبر متناظر ارائه کرده و احتمالات رتبه‌بندی شده را برای هر مداخله گزارش کردیم. برای NMA، ما بر سه پیامد اصلی تمرکز کردیم: عود بالینی، عود اندوسکوپیک، و خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی. داده‌ها برای ارزیابی زمان سپری شده تا عود و عود هیستولوژیک کافی نبودند. عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی، به اندازه کافی یا به صورت عینی گزارش نشده بودند تا امکان انجام NMA را فراهم آورند. ما از روش‌های CINeMA (اعتماد به متاآنالیز شبکه‌ای (Confidence in Network Meta-Analysis)) برای ارزیابی اطمینان خود به یافته‌های درون شبکهها، و از GRADE برای کل شبکهها استفاده کردیم.
ما 35 مورد RCT (3249 شرکت‌کننده) را در این مرور وارد کردیم. متوسط سن شرکت‌کنندگان مطالعه بین 33.6 و 38.8 سال متغیر بود. خطر سوگیری در 18 مطالعه بالا، در چهار مطالعه پایین، و در 13 مطالعه نامشخص بود. از 35 مورد RCT وارد شده، 26 مطالعه (2581 شرکت‌کننده؛ 9 مداخله) برای ورود به NMA مناسب بودند. مداخلات مورد مطالعه شامل 5-آمینوسالیسیلیک اسید (5-ASA؛ 5-aminosalicylic acid)، آدالیموماب (adalimumab)، آنتی‌بیوتیک‌ها، بودزوناید (budesonide)، اینفلیکسیماب (infliximab)، پروبیوتیک‌ها (probiotics)، آنالوگ‌های پورین (purine analogues)، سولفاسالازین (sulfasalazine) و ترکیبی از سولفاسالازین و پردنیزولون (prednisolone) بودند. این موضوع منجر به 30 مورد کنتراست مستقیم شد، که 102 مورد کنتراست درمان مختلط را نشان دادند.
شواهد برای شبکه عود بالینی (21 مطالعه؛ 2245 شرکت‌کننده) و عود اندوسکوپیک (12 مطالعه؛ 1128 شرکت‌کننده) دارای قطعیت پایینی بودند، در حالی که شواهد برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (15 مطالعه؛ 1498 شرکت‌کننده) دارای قطعیت بسیار پایینی بودند. این ارزیابی به دلیل وجود خطر بالای سوگیری در بسیاری از مطالعات، تناقض و ناهمگونی، و عدم دقت در سراسر شبکهها بود. ما تضادهای فردی را عمدتا دارای قطعیت پایین یا بسیار پایین قضاوت کردیم، به جز 5-ASA در مقابل دارونما (placebo)، که شواهد مربوط به آن دارای قطعیت متوسط در نظر گرفته شد.
ما درمان‌ها را بر اساس اثربخشی و قطعیت شواهد رتبه‌بندی کردیم. برای عود بالینی، پنج درمان با رتبه‌بندی بالا عبارت بودند از: آدالیموماب، اینفلیکسیماب، بودزوناید، 5-ASA؛ و آنالوگ‌های پورین. ما شواهدی را یافتیم که نشان دادند آدالیموماب (HR: 0.11؛ 95% Crl؛ 0.02 تا 0.33؛ شواهد با قطعیت پایین) و 5-ASA ممکن است احتمال عود بالینی را در مقایسه با دارونما کاهش دهند (HR: 0.69؛ 95% Crl؛ 0.53 تا 0.87؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، بودزوناید ممکن است در پیشگیری از عود بالینی موثر نباشد (HR: 0.66؛ 95% CrI؛ 0.27 تا 1.34؛ شواهد با قطعیت پایین). ما در مورد اثربخشی اینفلیکسیماب (HR: 0.36؛ 95% CrI؛ 0.02 تا 1.74؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و آنالوگ‌های پورین (HR: 0.75؛ 95% CrI؛ 0.55 تا 1.00؛ شواهد با قطعیت پایین) کمتر مطمئن هستیم. مشخص نیست که مداخلات دیگر احتمال عود بالینی را کاهش می‌دهند یا خیر، چرا که قطعیت شواهد بسیار پایین بود.
با توجه به خطر بالای سوگیری و داده‌های محدود در سراسر شبکه، ما در مورد اثربخشی مداخلات برای پیشگیری از عود اندوسکوپیک مطمئن نیستیم. در حالی که ممکن است شواهدی مبنی بر پیشگیری از عود اندوسکوپیک با آدالیموماب وجود داشته باشد (HR: 0.10؛ 95% CrI؛ 0.01 تا 0.32؛ شواهد با قطعیت پایین)، به نظر نمی‌رسد که هیچ یک از مداخلات مورد مطالعه موثر باشند.
با توجه به خطر بالای سوگیری و داده‌های محدود در سراسر شبکه، ما در مورد اثربخشی مداخلات برای پیشگیری از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی مطمئن نیستیم. احتمال خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی با سولفاسالازین کمتر بود (HR: 1.96؛ 95% Crl؛ 0.00 تا 8.90؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) و این احتمال با آنتی‌بیوتیک‌ها زیاد است (HR: 53.92؛ 95% Crl؛ 0.43 تا 259.80؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). با در نظر گرفتن شبکه به عنوان یک کل، دو عارضه جانبی که منجر به خروج از مطالعه شد (یعنی پانکراتیت و لوکوپنی) در بیش از 1% از شرکت‌کنندگان تحت درمان با یک مداخله رخ داد. پانکراتیت در 2.8% (11/399) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنالوگ پورین در مقایسه با 0.17% (2/1210) از شرکت‌کنندگان همه گروه‌های دیگر مورد مطالعه رخ داد. لوکوپنی در 2.5% (10/399) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنالوگ پورین در مقایسه با 0.08% (1/1210) از شرکت‌کنندگان همه گروه‌های دیگر مورد مطالعه رخ داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.