پیام‌های کلیدی
در افراد مبتلا به بیماری مزمن کبدی با اسکار منتشر (به نام سیروز) و اختلال در عملکرد کبد، اینفیوژن فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت (granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF) در مقایسه با درمان استاندارد ممکن است خطر مرگ‌ومیر را کاهش دهد. تاثیرات غیر منتظره، یا ضعیف گزارش شدند یا اطلاعات نامشخص بودند. G-CSF پروتئینی است که رشد و انتشار سلول‌های تمایز نیافته (سلول‌های نابالغ که ساختار یا عملکرد تخصصی ندارند) یا سلول‌های نیمه تمایز یافته (به‌طور ناقص تخصصی) را در جریان خون و اندام‌هایی مانند کبد، تحریک می‌کند. G-CSF ممکن است به تنهایی یا همراه با داروی دیگری تجویز شود. از آنجایی که به شواهد ارائه شده توسط مطالعات موجود که G-CSF را ارزیابی کردند اطمینان نداریم، نتایج این مرور احتمالا غیر قابل اعتماد هستند. هم‌چنین، مطالعات وارد شده در مرور بیش از حد متفاوت بودند که امکان دستیابی را به نتیجه‌گیری‌های قطعی بر اساس شواهد فراهم کنند.
چرا درمان افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی مهم است؟
طیف وسیعی از بیماری‌ها می‌توانند باعث آسیب مداوم و عود کننده به کبد شوند، که منجر به اسکار پیشرونده و اختلال در عملکرد کبد می‌شوند. هنگامی که آسیب به کبد غیر قابل برگشت باشد، تحت عنوان مزمن تعریف می‌شود. در کل، بیماری مزمن پیشرفته کبدی باعث مرگ‌ومیر بیش از یک میلیون نفر در سال می‌شود. هیچ درمانی وجود ندارد که به‌طور خاص اسکار کبد را هدف قرار دهد؛ و پیوند کبد هم‌چنان تنها گزینه درمانی است. بسیاری از پژوهشگران در حال بررسی استراتژی‌هایی برای بازگرداندن عملکردهای کبد به منظور جلوگیری یا کُند کردن روند پیشرفت به سمت بیماری کبدی مرحله نهایی (یعنی مرحله پایانی بیماری پیشرونده کبدی، مانند سیروز کبدی، هپاتیت پیشرونده (برای مثال، هپاتیت ویروسی نوع C)، یا سرطان کبد) هستند که در نهایت نیاز به پیوند کبد نجات دارند.
فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت چیست؟
فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت، پروتئینی است که مغز استخوان را برای تولید گلبول‌های سفید و سلول‌های نابالغ تحریک کرده و آنها را وارد جریان خون می‌کند. این پروتئین را می‌توان با فناوری DNA نوترکیب (recombinant DNA) (مولکول‌های DNA که با روش‌های آزمایشگاهی تشکیل می‌شوند) تولید کرد و در حال حاضر برای حفظ سطح طبیعی گلبول‌های سفید خون در افرادی که به دلیل سرطان تحت شیمی‌درمانی هستند، استفاده می‌شود. هم‌چنین، G-CSF ممکن است التهاب را تعدیل کرده و ظرفیت کبد را برای جایگزینی سلول‌های از دست رفته و بقا (survival) در افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی بهبود بخشد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم G-CSF که به تنهایی یا همراه با دیگر داروها برای افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی تجویز می‌شود، در مقایسه با درمان ساختگی یا عدم درمان، می‌تواند بقای بیماران را بهبود بخشد یا خیر. هم‌چنین علاقه‌مند به ارزیابی تاثیرات ناخواسته یا مضر این درمان، عوارض ناشی از بیماری کبدی، و تاثیر درمان بر بهزیستی (well-being) بیماران بودیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای پرداختیم که تاثیر تجویز دوره‌های متعدد G-CSF را به تنهایی یا همراه با دیگر داروها در افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی ارزیابی کردند. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده، شرکت‌کنندگان مطالعه به گروه‌هایی تقسیم می‌شوند که بر اساس شانس (یعنی به‌طور تصادفی) درمان‌های مختلفی را دریافت می‌کنند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
در کل، 20 مطالعه را با 1419 شرکت‌کننده وارد کردیم. در مجموع 188 نفر از 738 شرکت‌کننده (25.4%) که به‌طور تصادفی در گروه G-CSF انتخاب شدند، در مقایسه با 302 نفر از 681 شرکت‌کننده (44.3%) گروه کنترل، جان خود را از دست دادند. (گروه کنترل درمان استاندارد دارویی و دیگر اقدامات حمایتی را دریافت کرد.) دوره پیگیری در مطالعات میان 2 و 12 ماه متغیر بود. این مطالعات از سال 2008 تا 2022 انجام شدند: 15 مورد در آسیا، 4 مورد در اروپا و 1 مورد در ایالات متحده آمریکا. در هشت مطالعه فقط افراد مبتلا به بیماری کبدی الکلی گنجانده شدند و دیگر مطالعات شامل افرادی با علل مختلف بیماری کبدی، عمدتا هپاتیت مزمن B یا C بودند. فقط چند مطالعه داده‌های مربوط به تاثیرات ناخواسته یا مضر درمان و وضعیت بهزیستی بیماران را گزارش کردند. به نظر می‌رسد که G-CSF نسبتی را از شرکت‌کنندگان دچار عوارض مرتبط با کبد که ممکن است خطر مرگ آنها را افزایش دهند، کاهش می‌دهد. به دلیل طراحی‌های ضعیف مطالعه، نتوانستیم برای هیچ یک از پیامدهای مطالعه شده به نتیجه‌گیری‌های محکمی دست یابیم، و این امر باعث عدم اطمینان به شواهد شد. بنابراین، نمی‌توانیم مطمئن باشیم که G-CSF در مقایسه با عدم درمان یا درمان ساختگی، تاثیری مفید، مضر، یا خنثی بر خطر مرگ‌ومیر، تاثیرات ناخواسته یا مضر درمان، و عوارض ناشی از بیماری کبدی دارد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
سطح اعتماد ما به شواهد بسیار پائین است زیرا مطالعات محدودیت‌های زیادی را نشان می‌دهند که به‌طور بالقوه می‌تواند منجر به ایجاد سوگیری در نتایج شود. تعداد مطالعات برای اطمینان از تخمین نتایج کافی نبود. بنابراین، به انجام مطالعات بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر و با کیفیت بالا نیاز داریم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 4 اکتبر 2022 به‌روز است.
به نظر می‌رسد که G-CSF، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، مورتالیتی را در افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی جبران نشده با هر اتیولوژی و با یا بدون نارسایی حاد کبدی سوار شده بر نارسایی مزمن کبدی کاهش می‌دهد، اما قطعیت شواهد به دلیل خطر بالای سوگیری (bias)، ناهمگونی و عدم دقت، در سطح بسیار پائین است. نتایج کارآزمایی‌های انجام شده در آسیا و اروپا متناقض بودند؛ این مساله را نمی‌توان با تفاوت در انتخاب شرکت‌کنندگان، مداخله، و معیار پیامد توضیح داد. داده‌های مربوط به عوارض جانبی جدی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت اندک بود و به شکل متناقضی گزارش شدند. شواهد هم‌چنین در مورد وقوع یک یا چند عارضه مرتبط با بیماری کبدی بسیار نامطمئن است. با کمبود کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده جهانی و با کیفیت بالا مواجه هستیم که تاثیر G-CSF را بر پیامدهای مرتبط بالینی ارزیابی کنند.
مشخصه بیماری مزمن پیشرفته کبدی، فاز جبران شده طولانی و به دنبال آن فاز «جبران نشده» سریعا پیشرونده است که با ایجاد عوارضی چون هیپرتانسیون پورتال و اختلال عملکرد کبد تشخیص داده می‌شود. این بیماری سالانه باعث مرگ‌ومیر بیش از یک میلیون نفر در سراسر جهان می‌شود. هیچ درمانی وجود ندارد که به‌طور خاص فیبروز و سیروز را هدف قرار دهد؛ پیوند کبد هم‌چنان تنها گزینه درمانی است. پژوهشگران در حال بررسی استراتژی‌هایی برای بازگرداندن عملکرد کبد به منظور جلوگیری یا کُند کردن روند پیشرفت بیماری به سمت بیماری کبدی مرحله نهایی هستند. موبیلیزاسیون سیتوکین (cytokine mobilisation) سلول‌های بنیادی از مغز استخوان به کبد می‌تواند عملکرد کبد را بهبود ببخشد. فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت (granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF) یک پروتئین 175-آمینو-اسید است که در حال حاضر برای موبیلیزاسیون سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان در دسترس قرار دارد. دوره‌های متعدد G-CSF، با یا بدون اینفیوژن سلول‌های بنیادی یا دودمانی (progenitor) یا فاکتورهای رشد (اریتروپویتین (erythropoietin) یا هورمون رشد)، ممکن است با تسریع بازسازی کبد، بهبود عملکرد کبد و بقا (survival) مرتبط باشد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های استفاده از G-CSF با یا بدون اینفیوژن سلول‌های بنیادی یا دودمانی یا فاکتورهای رشد (اریتروپویتین یا هورمون رشد)، در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما (placebo) در افراد مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی جبران شده یا جبران نشده.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ سه بانک اطلاعاتی دیگر، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی (اکتبر 2022) را همراه با بررسی منابع و جست‌وجوی وب‌سایت‌ها برای شناسایی مطالعات بیشتر جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی را در مورد زبان نگارش مقاله و نوع مقاله اعمال نکردیم.
فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که G-CSF را، مستقل از برنامه تجویز، به‌عنوان یک درمان منفرد یا همراه با اینفیوژن سلول‌های بنیادی یا دودمانی، یا با دیگر مداخلات پزشکی هم‌زمان، با عدم مداخله یا دارونما، در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن پیشرفته کبدی جبران شده یا جبران نشده یا نارسایی حاد کبدی سوار شده بر نارسایی مزمن کبدی مقایسه کردند. کارآزمایی‌ها را بدون در نظر گرفتن نوع مقاله، وضعیت انتشار، پیامدهای گزارش‌شده، یا زبان نگارش آنها وارد مرور کردیم.
از پروسیجرهای استاندارد کاکرین استفاده کردیم. مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، عوارض جانبی جدی، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، پیامدهای اولیه بودند و موربیدیتی ناشی از بیماری کبد، عوارض جانبی غیر-جدی، و عدم بهبود نمرات عملکرد کبد، پیامدهای ثانویه. متاآنالیزها را بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) انجام داده و نتایج را با استفاده از خطر نسبی (RR) برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) و تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome)، هر دو با مقادیر 95% فواصل اطمینان (CI) و آماره I 2 به عنوان نشانگر ناهمگونی، بیان کردیم. تمامی پیامدها را در حداکثر دوره پیگیری ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) تعیین کرده، خطر تاثیرات مطالعات کوچک را در آنالیزهای رگرسیون ارزیابی کرده، و آنالیزهای زیر گروه و حساسیت (sensitivity) را انجام دادیم.
تعداد 20 کارآزمایی (1419 شرکت‌کننده؛ حجم نمونه بین 28 تا 259 نفر) را وارد کردیم که بین 11 و 57 ماه به طول انجامیدند. نوزده کارآزمایی فقط شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به سیروز جبران نشده بودند؛ در یک کارآزمایی، 30% از شرکت‌کنندگان مبتلا به سیروز جبران شده بودند. کارآزمایی‌های وارد شده در آسیا (15)، اروپا (چهار)، و ایالات متحده امریکا (یک) انجام شدند. همه کارآزمایی‌ها داده‌هایی را برای پیامدهای ما ارائه نکردند. همه کارآزمایی‌ها داده‌هایی را گزارش کردند که امکان آنالیز قصد درمان را فراهم کردند. مداخله تجربی شامل G-CSF به تنهایی یا G-CSF به همراه هر یک از موارد زیر بود: هورمون رشد، اریتروپویتین، ان-استیل سیستئین (N-acetyl cysteine)، اینفیوژن سلول‌های بنیادی خون‌ساز CD133 مثبت، یا اینفیوژن سلول‌های تک‌هسته‌ای مغز استخوان اتولوگ. گروه کنترل در 15 کارآزمایی، عدم مداخله داشتند و در پنج کارآزمایی دارونما (نرمال سالین) دریافت کردند. درمان استاندارد طبی (آنتی‌ویروس‌ها، پرهیز از مصرف الکل، تغذیه، دیورتیک‌ها، بتا-بلاکرها، ضد عفونی کردن انتخابی روده، پنتوکسی‌فیلین (pentoxifylline)، پردنیزولون (prednisolone) و دیگر اقدامات حمایتی بسته به وضعیت بالینی و بر اساس نیاز بیمار) به‌طور مساوی برای گروه‌های کارآزمایی تجویز شد.
شواهدی با قطعیت بسیار پائین حاکی از کاهش مورتالیتی با G-CSF، به تنهایی یا همراه با هر یک از موارد فوق، در برابر دارونما بود (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.38 تا 0.72؛ I 2 = 75%؛ 1419 شرکت‌کننده؛ 20 کارآزمایی). شواهدی با قطعیت بسیار پائین هیچ تفاوتی را در عوارض جانبی جدی نشان ندادند (G-CSF به تنهایی یا به صورت ترکیبی در برابر دارونما: RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.61؛ I 2 = 66%؛ 315 شرکت‌کننده؛ سه کارآزمایی). هشت کارآزمایی با 518 شرکت‌کننده، هیچ عارضه جانبی جدی را گزارش نکردند. دو کارآزمایی با 165 شرکت‌کننده، از دو مولفه نمره کیفیت زندگی برای ارزیابی استفاده کردند، با دامنه‌ای از 0 تا 100، که در آن نمرات بالاتر نشان دهنده کیفیت زندگی بهتر است، میانگین افزایش نسبت به خط پایه برای خلاصه مولفه فیزیکی معادل 20.7 (95% CI؛ 17.4 تا 24.0؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و میانگین افزایش نسبت به خط پایه برای خلاصه مولفه ذهنی معادل 27.8 (95% CI؛ 12.3 تا 43.3؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بود.
G-CSF، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، تاثیر مفید مداخله را بر نسبتی از شرکت‌کنندگان نشان داد که دچار یک یا چند عارضه مرتبط با بیماری کبدی شدند (RR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.92؛ I 2 = 62%؛ 195 شرکت‌کننده؛ چهار کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
هنگامی که وقوع عوارض تکی را آنالیز کردیم، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت میان G-CSF، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، در برابر کنترل، در شرکت‌کنندگانی که نیاز به پیوند کبد داشتند (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.85؛ 692 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی)، در ایجاد سندرم هپاتورنال (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.33 تا 1.30؛ 520 شرکت‌کننده، شش کارآزمایی)، در وقوع خونریزی واریسی (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.23؛ 614 شرکت‌کننده؛ هشت کارآزمایی)، و در ایجاد انسفالوپاتی (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.01؛ 605 شرکت‌کننده؛ هفت کارآزمایی) وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین). همین مقایسه نشان داد که G-CSF، خطر ابتلا به عفونت‌ها (از جمله سپسیس) را کاهش می‌دهد (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.29 تا 0.84؛ 583 شرکت‌کننده؛ هشت کارآزمایی) و نمرات عملکرد کبد را بهبود نمی‌بخشد (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.86؛ 319 شرکت‌کننده؛ دو کارآزمایی) (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.