关键信息
相较于标准疗法，伴有弥漫性肝损伤（又称肝硬化）和肝功能受损的慢性肝病患者注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能会减少死亡风险。预期外的效应量要么很少被报告，要么信息不明确。G-CSF是一种可刺激未分化细胞（不具有特化结构或功能的未成熟细胞）或部分分化细胞（不完全特化）生长和传播到血管和肝脏等器官中的蛋白质。G-CSF可以单独施用或与其他药物联合施用。由于对G-CSF已有研究的评估显示其证据质量不高，本综述的结果不太可信。研究之间的差异太大，以至于我们无法依据证据得出可靠的结论。
为什么治疗晚期慢性肝病患者很重要？
很多疾病都能导致持续性和重复性肝损伤，产生进行性肝硬化和肝功能受损。当肝损伤不可修复，即被定义为慢性肝病。晚期慢性肝病每年造成全球超过一百万人死亡。目前没有专门针对肝纤维化和肝硬化的治疗方法，肝移植仍然是唯一选择。研究人员正在探索恢复肝功能的策略以预防或延缓终末期肝病（即进行性肝病的最终阶段，例如肝硬化、进行性肝炎（如丙型病毒性肝炎）或肝癌，最终需要进行抢救性肝移植）的进展。
什么是粒细胞集落刺激因子？
粒细胞集落刺激因子是一种刺激骨髓产生白细胞和未成熟细胞并将其释放到血管中的蛋白质。该蛋白质能使用DNA重组技术（使用实验室方法形成DNA分子）生产，目前用于保持癌症化疗病人的白细胞处于安全水平。此外，G-CSF还可以调节炎症，改善肝功能替代损伤细胞的能力以及提高晚期慢性肝病患者的生存率。
我们 想知道什么？
研究希望了解 相较于假治疗或不治疗，单独或联合其他药物使用G-CSF是否能提高晚期肝病患者的生存率。同时也想评估该种疗法的非预期或有害效应，肝病相关并发症和对人体健康的疗效。
我们做了什么？
对评估多疗程单独或联合其他药物使用G-CSF疗效的随机对照试验进行了检索。在随机对照试验中，研究受试者被随机分配到接受不同治疗措施的组中。
我们发现了什么？
共计纳入20项研究，包含1419名受试者。随机分配到G-CSF组的738名受试者中有188名（25.4%）死亡，而对照组的681名受试者中有302名（44.3%）死亡。（对照组接受标准治疗和其他支持措施。）研究的随访时间从2个月到12个月不等。纳入试验在2008年至2022年间开展：15个在亚洲，4个在欧洲，1个在美洲。8项研究仅纳入酒精性肝病患者，其他研究纳入了不同病因的肝病患者，主要是乙型或丙型肝炎。只有少数研究报告了治疗和健康的非预期或有害效应。G-CSF可能减少了患者出现肝病相关并发症的比例，但同时可能增加了死亡风险。由于研究设计不佳，导致证据质量很低，因而无法对任何研究结局得出明确的结论。因此，无法确定相较于不治疗或假治疗，G-CSF对死亡风险、治疗的非预期或有害效应或肝病相关并发症的效应是 有益、有害还是中性的。
证据的局限性是什么？
由于纳入研究存在许多局限性，会潜在导致结果的偏倚，因而本研究的证据质量极低。现有研究不足以得出明确结果。因此，需要进一步高质量的随机临床研究。
证据的时效性如何？
证据更新至2022年10月4日。
不论病因或有无慢性肝病急性加重，单独或联合使用G-CSF可能会降低失代偿期晚期慢性肝病患者的死亡率，但由于偏倚风险高、存在不一致性和不精确性，其证据质量极低。亚洲和欧洲的试验结果存在差异，且不能用患者选择、干预措施或结局指标测量的差异来解释。严重不良事件和健康相关生活质量的数据很少且报告不够一致。关于一种或多种肝病相关并发症的证据质量也极不确定。缺乏高质量、全球性的随机临床试验以评估G-CSF在临床相关结局指标的效应。
晚期慢性肝病的特点是代偿期漫长，但随后以门静脉高压和肝功能异常等并发症发生为特点的失代偿期却进展很快。晚期慢性肝病每年导致超过100万人死亡。目前没有专门针对肝纤维化和肝硬化的治疗方法，肝移植仍然是唯一选择。研究人员正在探索恢复肝功能的策略以预防或延缓终末期肝病的进展。在骨髓中动员干细胞到肝脏，其细胞因子能改善肝功能。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种由175个氨基酸组成的蛋白质，目前可用于动员骨髓中的造血干细胞。不论是否输注干细胞、祖细胞或生长因子（促红细胞生成素或生长激素），多疗程的G-CSF有可能加速肝再生、改善肝功能及提高生存率。
目的是评估在代偿期或失代偿期的晚期慢性肝病患者中，相较于无干预或安慰剂对照，联合G-CSF输注干细胞、祖细胞或生长因子（促红细胞生成素或生长激素）的利弊。
对Cochrane肝胆病组对照试验注册库（Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register）、CENTRAL、MEDLINE、Embase和其他三个数据库与两个临床试验注册平台进行了检索（截至2022年10月），同时检索了参考文献列表和网站以纳入补充文献。检索时没有对语言和文献类型进行限制。
仅纳入在成年晚期慢性肝病患者或慢性肝病急性加重患者中，独立于给药方案将G-CSF用于单独治疗或联合干细胞、祖细胞输注及其他联合疗法，并与无干预或安慰剂进行对照的随机对照试验。不对纳入研究的发表类型、发表状态、报告结局或语言进行限制。
研究遵循标准的Cochrane开展流程。主要结局指标是全因死亡率、严重不良事件和健康相关生活质量，次要结局指标是肝病相关死亡率、不良事件和肝功能评分没有改善。基于意向性治疗原则进行了Meta分析，对二分类结局变量采用风险比（Risk ratios, RR），对连续性结局变量采用均差（Mean difference, MD）来呈现结果，使用95%置信区间（confidence intervals, CI）和I 2 统计量来评估异质性。对每个研究的最大随访时间的所有结局指标进行了评估。使用GRADE确定证据质量，评估回归分析中小样本研究效应量的偏倚风险，并进行了亚组分析和敏感性分析。
共计纳入20项临床试验（包括1419名受试者，样本量从28到259不等），各项研究持续时间在11到57个月之间。19项试验仅纳入了失代偿期肝硬化的患者，剩余1项研究中的受试者有30%是代偿期肝硬化患者。纳入试验来自亚洲（15项）、欧洲（4项）和美国（1项）。并非所有试验都提供了预期结局指标。所有试验的报告数据都允许进行意向性治疗分析。实验性干预包括单独应用G-CSF或G-CSF联合生长激素、促红细胞生成素、N-乙酰半胱氨酸、CD133阳性造血干细胞输注或自体骨髓单核细胞输注。对照组包括不进行干预（15项研究）和安慰剂对照（常规生理盐水，5项研究）。研究组间均进行标准治疗（抗病毒药物、戒酒、营养干预、利尿剂、β受体阻滞剂、选择性肠道净化、己酮可可碱、泼尼松龙以及其他基于临床状况和需求采取的支持措施）。
极低质量证据表明，与安慰剂相比，单独使用G-CSF或与上述任何药物联合使用G-CSF可以降低死亡率（RR=0.53, 95% CI [0.38, 0.72]; I 2 =75%; 1419名受试者; 20项试验）。极低质量证据表明，与安慰剂相比，单独使用G-CSF或联合使用G-CSF的严重不良事件发生率无差异（RR=1.03, 95% CI [0.66, 1.61]; I 2 =66%; 315名受试者; 3项研究）。8项试验（包含518名受试者）报告没有发生严重不良事件。2项试验（包含165名受试者）使用生活质量评分（范围从0到100，得分越高代表生活质量越好）的两个部分进行评估，发现躯体健康状况相较于基线平均增长了20.7分（95% CI [17.4, 24.0]; 极低质量证据）并且精神健康状况相较于基线平均增长了27.8分（95% CI [12.3, 43.3]; 极低质量证据）。
单独或联合使用G-CSF对伴有一种或多种肝病相关并发症的患者表明有收益（RR=0.40, 95% CI [0.17, 0.92]; I 2 =62%; 195名受试者; 4项试验; 极低质量证据）。
对单个并发症进行分析，相较于对照组，单独或联合使用G-CSF在需要进行肝脏移植的患者中（RR=0.85, 95% CI [0.39, 1.85]; 692名受试者; 5项试验）、在发生肝肾综合征的患者中（RR=0.65, 95% CI [0.33, 1.30]; 520名受试者; 6项试验）、在静脉曲张出血的患者中（RR=0.68, 95% CI [0.37, 1.23]; 614名受试者; 8项试验）以及在发生脑病的患者中（RR=0.56, 95% CI [0.31, 1.01]; 605名受试者; 7项试验）不存在差异（极低质量证据）。同类对照表明G-CSF能减少感染（包括脓毒症）的发生（RR=0.50, 95% CI [0.29, 0.84]; 583名受试者; 8项试验）但不会改善肝功能评分（RR=0.67, 95% CI [0.53, 0.86]; 319名受试者; 2项试验）（极低质量证据）。
译者：贺洪峰（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），审校：李哲玮（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），2024年11月20日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com