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En personas con enfermedad hepática crónica con cicatrización difusa (denominada cirrosis) y deterioro de la función hepática, la infusión de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) podría reducir el riesgo de muerte en comparación con el tratamiento estándar. Los efectos inesperados se informaron de manera deficiente o la información no fue clara. El G-CSF es una proteína que estimula el crecimiento y la diseminación de células indiferenciadas (células inmaduras que no tienen estructuras o funciones especializadas) o parcialmente diferenciadas (incompletamente especializadas) en la sangre y en órganos como el hígado. El G-CSF podría administrarse solo o en combinación con otro medicamento. Como no se confía en la evidencia aportada por los estudios disponibles que evaluaron el G-CSF, es probable que los resultados de esta revisión no sean fiables. Además, los estudios incluidos en la revisión fueron demasiado diferentes entre sí como para permitir establecer conclusiones firmes basadas en la evidencia.
¿Por qué es importante tratar a las personas con enfermedad hepática crónica avanzada?
Una amplia gama de enfermedades puede causar daños continuos y repetidos en el hígado, lo que conduce a la cicatrización progresiva y al deterioro de la función hepática. Cuando el daño hepático es irreversible, se define como crónico. En todo el mundo, la enfermedad hepática crónica avanzada se considera responsable de más de un millón de muertes al año. No existe ningún tratamiento específico para la cicatrización hepática y el trasplante hepático sigue siendo la única opción curativa. Muchos investigadores están estudiando estrategias para restaurar las funciones del hígado y evitar o ralentizar la progresión hacia la enfermedad hepática terminal (es decir, la fase final de una afección hepática progresiva, como la cirrosis hepática, la hepatitis progresiva [por ejemplo, la hepatitis vírica de tipo C] o el cáncer de hígado), que en última instancia requiere un trasplante hepático de rescate.
¿Qué es el factor estimulante de colonias de granulocitos?
El factor estimulante de colonias de granulocitos es una proteína que estimula a la médula ósea para que produzca glóbulos blancos y células inmaduras y los libere a la sangre. Esta proteína puede producirse con tecnología de ADN recombinante (moléculas de ADN formadas por métodos de laboratorio) y actualmente se utiliza para preservar un nivel seguro de glóbulos blancos en personas sometidas a quimioterapia contra el cáncer. Además, el G-CSF podría regular la inflamación y mejorar la capacidad del hígado para reponer las células perdidas y la supervivencia en personas con enfermedad hepática crónica avanzada.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quiso averiguar si el G-CSF, administrado solo o en combinación con otros medicamentos a personas con enfermedad hepática crónica avanzada, en comparación con el tratamiento simulado o ningún tratamiento, es capaz de mejorar la supervivencia. También interesó evaluar los efectos no deseados o perjudiciales de este tratamiento, las complicaciones debidas a la enfermedad hepática y el efecto del tratamiento sobre el bienestar.
¿Qué se hizo?
Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran el efecto de ciclos múltiples de G-CSF solo o en combinación con otros medicamentos en personas con enfermedad hepática crónica avanzada. En los ensayos controlados aleatorizados, los participantes del estudio se asignan a grupos que reciben tratamientos diferentes al azar (es decir, de forma aleatoria).
¿Qué se encontró?
Se incluyó un total de 20 estudios con 1419 participantes. Murieron 188 de los 738 (25,4%) participantes asignados al azar al grupo de G-CSF, frente a 302 de los 681 (44,3%) participantes del grupo control. (El grupo control recibió tratamiento médico estándar y otras medidas de apoyo.) El seguimiento en los estudios varió entre 2 y 12 meses. Los estudios se realizaron entre 2008 y 2022: 15 en Asia, cuatro en Europa y uno en EE. UU. Ocho estudios incluyeron solo a personas con hepatopatía alcohólica, y los demás estudios incluyeron a personas con diferentes causas de enfermedad hepática, principalmente hepatitis crónica B o C. Solo unos pocos estudios informaron datos sobre efectos no deseados o perjudiciales del tratamiento y el bienestar. El G-CSF pareció reducir la proporción de participantes con complicaciones relacionadas con el hígado que podrían aumentar el riesgo de muerte. No fue posible establecer conclusiones firmes con respecto a ninguno de los desenlaces estudiados debido a los diseños deficientes de los estudios, y esto dio lugar a falta de confianza en la evidencia. Por lo tanto, no está claro si existe un efecto beneficioso, perjudicial o neutro del G-CSF en comparación con ningún tratamiento o el tratamiento simulado sobre el riesgo de muerte, los efectos no deseados o perjudiciales del tratamiento y las complicaciones debidas a la enfermedad hepática.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en la evidencia es muy baja porque los estudios muestran muchas limitaciones, lo que potencialmente puede llevar a resultados sesgados. No hay suficientes estudios para estar seguros de las estimaciones de resultados. Por lo tanto, se necesitan más estudios clínicos aleatorizados de calidad alta.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 4 de octubre de 2022.
El G-CSF, solo o en combinación, parece disminuir la mortalidad en personas con enfermedad hepática crónica avanzada descompensada de cualquier agente causal y con o sin insuficiencia hepática crónica en fase aguda, pero la certeza de la evidencia es muy baja debido al alto riesgo de sesgo, inconsistencia e imprecisión. Los resultados de los ensayos realizados en Asia y Europa fueron discrepantes; lo que no pudo explicarse por las diferencias en la selección de los participantes, la intervención ni la medición de los desenlaces. Los datos sobre los eventos adversos graves y la calidad de vida relacionada con la salud fueron escasos y se informaron de forma inconsistente. La evidencia también es muy incierta en cuanto a la aparición de una o más complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática. Faltan ensayos clínicos aleatorizados globales de alta calidad que evalúen el efecto del G-CSF en desenlaces clínicamente relevantes.
La enfermedad hepática crónica avanzada se distingue por una larga fase compensada seguida de una fase "descompensada" rápidamente progresiva, caracterizada por el desarrollo de complicaciones de hipertensión portal y disfunción hepática. La enfermedad hepática crónica avanzada se considera responsable de más de un millón de muertes anuales en todo el mundo. No existe ningún tratamiento específico para la fibrosis ni la cirrosis; el trasplante hepático sigue siendo la única opción curativa. Los investigadores están estudiando estrategias para restaurar la funcionalidad del hígado y evitar o ralentizar la progresión hacia una enfermedad hepática terminal. La movilización de citoquinas de las células madre de la médula ósea al hígado podría mejorar la función hepática. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF por sus siglas en inglés) es una proteína de 175 aminoácidos actualmente disponible para la movilización de células madre hematopoyéticas de la médula ósea. Los ciclos múltiples de G-CSF, con o sin infusión de células madre o progenitoras o de factores de crecimiento (eritropoyetina u hormona del crecimiento), podrían asociarse con una regeneración hepática acelerada, una mejoría de la función hepática y de la supervivencia.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la infusión de G-CSF con o sin células madre o progenitoras o factores de crecimiento (eritropoyetina u hormona del crecimiento), en comparación con ninguna intervención o placebo en personas con enfermedad hepática crónica avanzada compensada o descompensada.
Se realizaron búsquedas en el Registro especializado de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), en CENTRAL, MEDLINE, Embase, otras tres bases de datos y dos registros de ensayos (octubre de 2022) junto con la verificación de referencias y la búsqueda en Internet para identificar estudios adicionales. No se aplicaron restricciones de idioma ni de tipo de documento.
Solo se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados que compararan el G-CSF, independientemente del esquema de administración, como tratamiento único o combinado con infusión de células madre o progenitoras, o con otras cointervenciones médicas, con ninguna intervención o placebo, en adultos con hepatopatía crónica avanzada compensada o descompensada o insuficiencia hepática crónica en fase aguda. Se incluyeron ensayos independientemente del tipo de publicación, el estado de la publicación, los desenlaces informados o el idioma.
Se siguieron los procedimientos Cochrane estándar. La muerte por todas las causas, los eventos adversos graves y la calidad de vida relacionada con la salud fueron los desenlaces principales, y la morbilidad relacionada con la enfermedad hepática, los eventos adversos no graves y la ausencia de mejoría de las puntuaciones de la función hepática fueron los desenlaces secundarios. Se realizaron metanálisis, basados en la intención de tratar, y se presentaron los resultados mediante razones de riesgos (RR) para los desenlaces dicotómicos y la diferencia de medias (DM) para los desenlaces continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95% y valores estadísticos I 2 como marcador de heterogeneidad. Todos los desenlaces se evaluaron en el seguimiento máximo. La certeza de la evidencia se determinó mediante el método GRADE, el riesgo de efectos de estudios pequeños se evaluó en análisis de regresión y se realizaron análisis de subgrupos y de sensibilidad.
Se incluyeron 20 ensayos (1419 participantes; el tamaño muestral varió de 28 a 259), que duraron entre 11 y 57 meses. Diecinueve ensayos incluyeron solo participantes con cirrosis descompensada; en un ensayo, el 30% tenía cirrosis compensada. Los ensayos incluidos se realizaron en Asia (15), Europa (cuatro) y EE. UU. (uno). No todos los ensayos proporcionaron datos para los desenlaces. Todos los ensayos informaron datos que permitieron realizar análisis por intención de tratar (intention-to-treat analyses). La intervención experimental consistió en G-CSF solo o G-CSF más cualquiera de los siguientes: hormona del crecimiento, eritropoyetina, N-acetil-cisteína, infusión de células madre hemopoyéticas CD133 positivas o infusión de células mononucleares de médula ósea autólogas. El grupo control consistió en ninguna intervención en 15 ensayos y placebo (solución salina fisiológica) en cinco ensayos. El tratamiento médico estándar (antivirales, abstinencia de alcohol, nutrición, diuréticos, betabloqueantes, descontaminación intestinal selectiva, pentoxifilina, prednisolona y otras medidas de apoyo en función del estado clínico y las necesidades) se administró por igual a los grupos de los ensayos.
Evidencia de certeza muy baja indicó una disminución de la mortalidad con el G-CSF, administrado solo o en combinación con cualquiera de los anteriores, versus placebo (RR 0,53; IC del 95%: 0,38 a 0,72; I 2 = 75%; 1419 participantes; 20 ensayos). Evidencia de certeza muy baja no indicó diferencias en los eventos adversos graves (G-CSF solo o en combinación versus placebo): RR 1,03; IC del 95%: 0,66 a 1,61; I 2 = 66%; 315 participantes; tres ensayos). Ocho ensayos, de 518 participantes, no informaron eventos adversos graves. Dos ensayos, con 165 participantes, utilizaron dos componentes de la puntuación de calidad de vida para la evaluación, con rangos de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida, con un aumento medio a partir del inicio del resumen del componente físico de 20,7 (IC del 95%: 17,4 a 24,0; evidencia de certeza muy baja) y un aumento medio a partir del inicio del resumen del componente mental de 27,8 (IC del 95%: 12,3 a 43,3; evidencia de certeza muy baja).
El G-CSF, solo o en combinación, indicó un efecto beneficioso sobre la proporción de participantes que desarrollaron una o más complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática (RR 0,40; IC del 95%: 0,17 a 0,92; I 2 = 62%; 195 participantes; cuatro ensayos; evidencia de certeza muy baja).
Cuando se analizaron las apariciones de complicaciones individuales, no hubo indicios de diferencias entre el G-CSF, solo o en combinación, versus el control, en los participantes que necesitaron trasplante hepático (RR 0,85; IC del 95%: 0,39 a 1,85; 692 participantes; cinco ensayos), en el desarrollo del síndrome hepatorrenal (RR 0,65; IC del 95%: 0,33 a 1,30; 520 participantes; seis ensayos), en la aparición de hemorragia por varices (RR 0,68; IC del 95%: 0,37 a 1,23; 614 participantes; ocho ensayos), ni en el desarrollo de encefalopatía (RR 0,56; IC del 95%: 0,31 a 1,01; 605 participantes; siete ensayos) (evidencia de certeza muy baja). La misma comparación indicó que el G-CSF reduce el desarrollo de infecciones (incluida la sepsis) (RR 0,50; IC del 95%: 0,29 a 0,84; 583 participantes; ocho ensayos) y no mejora las puntuaciones de la función hepática (RR 0,67; IC del 95%: 0,53 a 0,86; 319 participantes; dos ensayos) (evidencia de certeza muy baja).
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