پیام‌های کلیدی
- استفاده از لووسیمندان (levosimendan) به عنوان عامل پیشگیری کننده، احتمال مرگ کودکانی را که تحت جراحی قلب قرار می‌گیرند، کاهش می‌دهد. خطر کاهش عملکرد قلب با لووسیمندان و احتمالا با میلرینون (milrinone)، در مقایسه با دارونما (placebo)، تا حد زیادی کاهش می‌یابد. عوارض جانبی احتمالا با لووسیمندان یا دوبوتامین بیشتر بوده و ممکن است با میلرینون شایع‌تر باشد، اما با دوز پائین میلرینون، در مقایسه با دارونما، کمتر شایع هستند.
- اعتماد ما به شواهد محدود است زیرا فقط تعداد کمی از بیماران دارو را دریافت کردند، سن و بیماری‌های آنها متفاوت بودند، و دوره پیگیری کوتاه یا گزارش‌دهی ناقص از پیامدها وجود داشت.
سندرم برون‌ده پائین قلبی چیست؟
کودکانی که تحت جراحی قلب قرار می‌گیرند، در معرض خطر کاهش عملکرد قلب پس از جراحی هستند (سندرم برون‌ده پائین قلبی، low cardiac output syndrome; LCOS). این وضعیت تا یک-چهارم این کودکان را تحت تاثیر قرار می‌دهد، و خطر مرگ آنها وجود دارد. کاهش عملکرد قلبی باعث می‌شود کودکان مدت بیشتری را در دستگاه‌های تنفسی و مدت طولانی‌تری را در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) بمانند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم داروهایی که نیروی پمپاژ قلب را افزایش می‌دهند، از کاهش عملکرد قلب یا مرگ در کودکان به دنبال جراحی قلب پیشگیری می‌کنند، و عوارض جانبی مرتبط با آنها چه هستند، و اینکه می‌توانیم درمان‌ها را رتبه‌بندی کنیم یا خیر. این داروها در صورت بروز LCOS استفاده می‌شوند، اما گاهی برای پیشگیری از بروز آن نیز تجویز خواهند شد. مطالعات اندکی انجام شده‌اند که برخی از این داروها را با یکدیگر مقایسه کرده‌اند و هر مقایسه نیز با تعداد کمی از بیماران انجام شدند. با انجام یک متاآنالیز شبکه (network meta-analysis)، که در آن چندین درمان مختلف را می‌توان با یکدیگر مقایسه کرد، امیدواریم بتوانیم اطلاعات بیشتری را در مورد چگونگی پیشگیری از عملکرد ضعیف قلب یا مرگ در کودکانی ارایه دهیم که تحت جراحی قلب قرار می‌گیرند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما بانک‌های اطلاعاتی متون علمی پزشکی را برای یافتن مطالعات برنامه‌ریزی‌شده، در حال انجام و تکمیل‌شده جست‌وجو کردیم که هریک از این داروها را با یکدیگر، با مراقبت‌های استاندارد (اقداماتی که معمولا در ICU پس از جراحی قلب انجام می‌شوند)، یا با دارونما (placebo) (راه‌حلی که شبیه به درمان به نظر می‌رسد، اما هیچ ماده فعالی ندارد) مقایسه کردند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را گردآوری و بررسی کردند. سپس محاسبه کردیم که هنگام ترکیب نتایج مطالعات، داروها تا چه اندازه موثر بودند، نتایج را خلاصه کرده، و اعتماد خود را به شواهد رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 13 مطالعه را پیدا کردیم که با 937 شرکت‌کننده، لووسیمندان (levosimendan)، میلرینون (milrinone)، دوبوتامین (dobutamine)، دوپامین (dopamine)، ترکیبی از این داروها را با دیگر داروها یا دارونما (placebo) مقایسه کردند. دو مورد از این مطالعات در چند بیمارستان انجام شدند. تعداد شرکت‌کنندگان میان مطالعات متفاوت بودند؛ به عنوان مثال، بر اساس سن، از نوزادان کمتر از یک ماه تا کودکان 14 سال. تمام مطالعات شامل کودکانی بود که به دلیل نقص مادرزادی قلب با استفاده موقت از دستگاه قلب و ریه، تحت جراحی قرار گرفتند. برخی از مطالعات فقط کودکانی را با دو حفره قلب، دیگری فقط کودکانی را با یک حفره قلب و برخی، هر دو را مورد بررسی قرار دادند.
پنج مطالعه لووسیمندان را در مقابل میلرینون، دو مورد لووسیمندان را در مقابل دارونما، و دو مورد میلرینون را در مقابل دارونما مقایسه کردند. یک مطالعه لووسیمندان را در مقابل دوبوتامین، دیگری میلرینون را با دوبوتامین مقایسه کرد، و دو مطالعه از درمان‌های ترکیبی استفاده کردند. بیماران بیشتر از نظر طول مدت بستری در ICU یا در بیمارستان بررسی شدند. نویسندگان مطالعات از دولت‌ها، بیمارستان‌ها و سازمان‌های غیرانتفاعی و همچنین از تولیدکنندگان دارو بودجه خود را دریافت کردند؛ در برخی موارد، ما نمی‌دانیم که بودجه آنها چگونه تامین شد.
نتایج کلیدی
لووسیمندان در مقایسه با دارونما منجر به مرگ بیماران کمتری پس از جراحی قلب در دوران کودکی می‌شود، میلرینون احتمالا این میزان خطر را تغییر نمی‌دهد، و برای دوبوتامین، ما نمی‌دانیم این میزان خطر تا چه حد است (14 رویداد، 557 شرکت‌کننده، 9 مطالعه).
خطر کاهش عملکرد قلب با لووسیمندان تا حد زیادی کاهش می‌یابد و احتمالا با میلرینون تا حد زیادی کم می‌شود، و ممکن است با دوز پائین میلرینون، همگی در مقایسه با دارونما، کاهش یابد (85 رویداد، 513 شرکت‌کننده، 5 مطالعه).
طول مدت بستری در ICU ممکن است با لووسیمندان تفاوتی نکند و احتمالا با میلرینون یا دوبوتامین، در مقایسه با دارونما، تفاوتی ایجاد نمی‌شود (9 مطالعه، 577 شرکت‌کننده).
طول مدت بستری در بیمارستان احتمالا با لووسیمندان یا میلرینون تفاوتی نمی‌کند، اما ممکن است با دوبوتامین، همگی در مقایسه با دارونما، کاهش می‌یابد (7 مطالعه، 297 شرکت‌کننده).
مدت زمانی که کودکان پس از جراحی قلب باید از دستگاه تنفسی استفاده کنند احتمالا با لووسیمندان یا میلرینون طولانی‌تر است و احتمالا با دوبوتامین، همگی در مقایسه با دارونما، تفاوتی ندارد (9 مطالعه، 577 شرکت‌کننده).
عوارض جانبی احتمالا با لووسیمندان یا دوبوتامین بیشتر است و ممکن است با میلرینون و با دوز پائین میلرینون، همگی در مقایسه با دارونما، شایع‌تر باشد (8 مطالعه، 706 شرکت‌کننده، 380 رویداد).
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما مطالعات کمی را با طراحی‌های مختلف پیدا کردیم که اغلب به همه این تاثیرات توجه نداشتند. به دلیل تعداد کم بیماران واردشده برای هر درمان دارویی، و از آنجا که ما همیشه متقاعد نشده بودیم که همه بیماران در یک مطالعه به روشی کاملا مشابه درمان شدند، یا آنها برای مدت طولانی و به اندازه کافی پیگیری نشدند، یا اینکه تمام نتایج مطالعه به‌طور کامل گزارش نشدند، اعتماد ما به شواهد محدود است. بنابراین، تمام نتایج متاآنالیز شبکه (network meta-analysis) باید با احتیاط تفسیر شوند.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا دسامبر 2023 به‌روز است.
لووسیمندان در مقایسه با دارونما به احتمال زیاد منجر به کاهش زیادی در مرگ‌ومیر بیماران اطفال تحت جراحی برای بیماری مادرزادی قلبی می‌شود، در حالی که میلرینون احتمالا هیچ تفاوتی را ایجاد نکرده و تاثیر دوبوتامین مشخص نیست.
سندرم برون‌ده پائین قلبی (LCOS) تا حد زیادی با لووسیمندان کاهش می‌یابد، احتمالا تا حد زیادی با میلرینون کم می‌شود، و ممکن است با دوز پائین میلرینون کاهش یابد، همگی در مقایسه با دارونما.
طول مدت بستری در ICU ممکن است با لووسیمندان تفاوتی نکند و احتمالا با میلرینون یا با دوبوتامین، در مقایسه با دارونما، تفاوتی نخواهد کرد.
طول مدت بستری در بیمارستان احتمالا با لووسیمندان یا میلرینون تفاوتی نخواهد داست، اما ممکن است با دوبوتامین، در مقایسه با دارونما، کاهش یابد.
طول مدت استفاده از تهویه مکانیکی احتمالا با لووسیمندان یا با میلرینون افزایش یافته و احتمالا با دوبوتامین، در مقایسه با دارونما، تفاوتی ایجاد نمی‌شود.
عوارض جانبی احتمالا با لووسیمندان یا دوبوتامین افزایش می‌یابد، و ممکن است با میلرینون افزایش یافته و با دوز پائین میلرینون، در مقایسه با دارونما، کاهش یابد.
شواهد بر اساس مطالعات ناهمگون، اندک، با تعداد کم بیماران و دوره‌های کوتاه پیگیری است. تحقیقات آینده باید شامل تعداد زیادی از بیماران باشند، همه مداخلات مشترک را به‌طور هم‌سو و سازگار گزارش کنند، و طولانی‌ترین دوره پیگیری ممکن را تضمین کنند.
بیماران اطفال تحت جراحی برای بیماری مادرزادی قلب (congenital heart disease; CHD) در معرض خطر سندرم برون‌ده پائین قلبی (low cardiac output syndrome; LCOS) و مرگ‌ومیر پس از جراحی قرار دارند. LCOS تا 25% از کودکان را پس از جراحی قلب درگیر می‌کند. این وضعیت شامل کاهش عملکرد میوکارد است و عوارض پس از جراحی را افزایش می‌دهد، نیاز به تهویه مکانیکی را طولانی می‌کند، و طول مدت بستری در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) را بیشتر می‌کند. پروفیلاکسی دارویی شامل اینوتروپ‌ها (inotropes)، از جمله کاتکول‌آمین‌ها (catecholamines)، مهارکننده‌های فسفودی‌استراز (phosphodiesterase) III، یا حساس‌کننده‌های کلسیم برای تقویت انقباض میوکارد است. مشخص نیست که این عوامل در پیشگیری از بروز LCOS یا مرگ‌ومیر در این جمعیت آسیب‌پذیر، موثر هستند یا خیر.
1. ارزیابی فواید و مضرات نسبی اینوتروپ‌ها برای پیشگیری از بروز LCOS و مرگ‌ومیر در بیماران اطفال تحت جراحی برای CHD.
2. ایجاد یک رتبه‌بندی مفید از نظر بالینی از اینوتروپ‌های پروفیلاکتیک برای پیشگیری از بروز LCOS و مرگ‌ومیر در بیماران اطفال تحت جراحی برای CHD از نظر مزایا و مضرات آنها.
ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Web of Science، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی را، اخیرا در دسامبر 2023 و اپریل 2024، جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مطالعات شناسایی‌شده و مقالات مروری را بررسی کردیم. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را در مورد مقایسه اینوتروپ‌ها از یک کلاس دارویی (کاتکول‌آمین‌ها، مهارکننده‌های فسفودی‌استراز نوع III، حساس‌کننده‌های کلسیم) با کلاس دارویی دیگر (به تنهایی یا ترکیبی) یا دارونما (placebo)، در بیماران اطفال (از تولد تا 18 سالگی) که تحت جراحی برای CHD قرار گرفتند، وارد کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، داده‌ها را استخراج کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، و کیفیت شواهد را با استفاده از چارچوب CINeMA رتبه‌بندی کردند. متاآنالیزهای شبکه (network meta-analysis) اثرات تصادفی (random-effect) و جفتی (pairwise) را انجام داده و تاثیر نسبی هر جفت دارو را با یکدیگر یا دارونما مقایسه کردیم. از آنجایی که انجام متاآنالیز امکان‌پذیر نبود، توصیف نقل قول (narrative) را از نتایج ارایه دادیم. داروهای پیشگیرانه را بر اساس تاثیرات آنها نسبت به یکدیگر رتبه‌بندی کردیم. پیامدهای اولیه، مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) طی 30 روز، زمان سپری‌شده تا مرگ، و بروز LCOS بودند؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: طول مدت بستری در ICU، طول مدت بستری در بیمارستان، طول مدت نیاز به تهویه مکانیکی، امتیاز اینوتروپ، حمایت مکانیکی از گردش خون، و عوارض جانبی.
تعداد 13 مطالعه را با 937 شرکت‌کننده در این مرور گنجاندیم. همه مطالعات به جز دو مورد که چند مرکزی بودند، در بیمارستان‌های مراقبت‌های پیشرفته (سطح سوم) انجام شدند. شرکت‌کنندگان شامل کودکان از بدو تولد تا 14 سال و تحت جراحی برای انواع مختلف CHD در بای‌پس قلبی‌ریوی (cardiopulmonary bypass) بودند. پنج مطالعه لووسیمندان (levosimendan) را در مقابل میلرینون (milrinone)؛ دو مطالعه لووسیمندان را با دارونما؛ دو مطالعه میلرینون را با دارونما (یکی از آنها دو دوز مختلف را بررسی کرد)؛ یک مورد لووسیمندان را با دوبوتامین (dobutamine)، و دیگری میلرینون را با دوبوتامین مقایسه کردند. دو مطالعه از ترکیب اینوتروپ‌ها استفاده کردند. طول مدت مطالعه بین کمتر از یک سال و 5.3 سال متغیر بود، و پیگیری عمدتا در طول دوره بستری در ICU یا بیمارستان انجام شد. منابع مالی شامل ارگان‌های دولتی و بخش‌های بیمارستانی بودند، و تولیدکنندگان دارو نیز برخی مطالعات را تامین کردند. ما قطعیت شواهد را به دلیل وجود خطر سوگیری بالا در سطح مطالعه، یا عدم دقت (imprecision) در سطح مقایسه، کاهش دادیم.
پیامدهای اولیه
لووسیمندان در مقایسه با دارونما، احتمالا منجر به کاهش زیادی در مرگ‌ومیر می‌شود (خطر نسبی (RR): 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 2.13) و میلرینون احتمالا هیچ تفاوتی را ایجاد نمی‌کند (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.11 تا 8.49) در حالی که برای دوبوتامین، هیچ تاثیری قابل تخمین نبود؛ همه شواهد با قطعیت متوسط (9 مطالعه، 557 شرکت‌کننده، 14 رویداد).
LCOS تا حد زیادی با لووسیمندان در مقایسه با دارونما کاهش یافت (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.83؛ شواهد با قطعیت بالا)، احتمالا تا حد زیادی با میلرینون کاهش یافت (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.89؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است با دوز پائین میلرینون کاهش یابد (RR: 0.7؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.28؛ شواهد با قطعیت پائین) (5 مطالعه، 513 شرکت‌کننده، 85 رویداد).
پیامدهای ثانویه
طول مدت بستری در ICU با لووسیمندان در مقایسه با دارونما ممکن است تفاوتی نداشته باشد (نسبت میانگین (ratio of means; ROM): 1.12؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.63؛ شواهد با قطعیت پائین)، و احتمالا با میلرینون (ROM: 1.13؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.69 ) یا با دوبوتامین (ROM: 1.11؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.86) نیز تفاوتی ایجاد نمی‌شود (9 مطالعه، 577 شرکت‌کننده)؛ هر دو دارای شواهدی با قطعیت متوسط.
لووسیمندان (ROM: 1.03؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.27) یا میلرینون (ROM: 1؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.3) در مقایسه با دارونما احتمالا تفاوتی را در طول مدت بستری در بیمارستان ایجاد نمی‌کند، اما ممکن است با دوبوتامین کاهش یابد (ROM: 0.68؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.26)؛ همه دارای شواهدی با قطعیت متوسط (7 مطالعه، 297 شرکت‌کننده).
طول دوره استفاده از تهویه مکانیکی احتمالا با لووسیمندان (ROM: 1.17؛ 95% CI؛ 0.65 تا 2.12) یا با میلرینون (ROM: 1.25؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.36) در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد، و احتمالا با دوبوتامین تفاوتی ایجاد نمی‌شود (ROM: 1.04؛ 95% CI؛ 0.45 تا 2.38)؛ همه دارای شواهدی با قطعیت متوسط (9 مطالعه، 577 شرکت‌کننده).
شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد مبنی بر اینکه عوارض جانبی احتمالا با لووسیمندان (نسبت نرخ بروز (incidence rate ratio; IRR): 1.23؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.96) یا دوبوتامین (IRR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.75 تا 2.03) در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد و شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که این عوارض با میلرینون افزایش یافته (IRR: 1.31؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.79) و با دوز پائین میلرینون کاهش می‌یابد (IRR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.5) (8 مطالعه، 706 شرکت‌کننده، 380 رویداد).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.