پیام‌های کلیدی
— ما شش کارآزمایی کوچک را، با مشکلاتی در طراحی کارآزمایی، تعداد اندک افراد شرکت‌کننده، و تنوع در نتایج پیدا کردیم. همه افراد در کارآزمایی‌ها مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma) (سرطان اولیه کبد) غیرقابل جراحی بودند، هیچ‌کدام هپاتوسلولار کارسینوما قابل جراحی نداشتند.
— ما نمی‌دانیم که هر یک از ژن‌درمانی‌های آزمایش‌شده، زمانی که به تنهایی یا در ترکیب با درمان دیگر استفاده می‌شوند، بر خطر مرگ‌ومیر، عملکرد کبد، یا ایجاد عوارض ناخواسته تاثیر می‌گذارند یا خیر.
— ما به انجام کارآزمایی‌هایی با طراحی خوب و گزارش‌دهی مناسب نیاز داریم که بر پیامدهایی مانند مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی، و هزینه‌ها تمرکز کنند، که برای افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما و تصمیم‌گیرندگان مهم هستند.
ژن‌درمانی چیست؟
در ژن‌درمانی، ژن‌های غیرطبیعی یا معیوب جایگزین ژن‌های طبیعی می‌شوند.
هپاتوسلولار کارسینوما چیست؟
هپاتوسلولار کارسینوما نوعی سرطان اولیه کبد است (یعنی سرطانی که از کبد شروع می‌شود). افرادی که چاق هستند، الکل زیاد مصرف می‌کنند، یا مبتلا به عفونت‌های مزمن (طولانی‌مدت) با ویروس‌های هپاتیت B یا هپاتیت C هستند، بیشتر در معرض خطر ابتلا به هپاتوسلولار کارسینوما قرار دارند.
هپاتوسلولار کارسینوما چگونه درمان می‌شود؟
انتخاب درمان برای افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما بستگی به پیشرفت بیماری آنها دارد. درمان‌های احتمالی شامل شیمی‌درمانی، جراحی، یا پیوند کبد هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که ژن‌درمانی برای افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما قابل جراحی یا غیرقابل جراحی بهتر از هر درمان دیگری است.
ما همچنین خواستیم بدانیم که ژن‌درمانی، عملکرد کبد (کبد چقدر خون را فیلتر کرده و مواد سمی را تجزیه می‌کند) را بهبود می‌بخشد یا باعث ایجاد عوارض ناخواسته، از جمله مرگ‌ومیر، می‌شود.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده مرتبط را شناسایی کردیم، یعنی مطالعاتی که در آنها افراد به‌طور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمانی اختصاص داده می‌شوند تا بدانیم کدام درمان بهتر از دیگر درمان‌ها عمل می‌کند. این نتایج را خلاصه کرده، و سطح اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند کیفیت کارآزمایی و روش‌های انجام آن، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 6 کارآزمایی را با مشارکت 364 فرد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما پیشرفته غیرقابل جراحی پیدا کردیم. هیچ کارآزمایی‌ای به ارزیابی تاثیرات ژن‌درمانی در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینومای قابل جراحی نپرداخته بود.
هر 6 کارآزمایی، مشکلاتی در زمینه طراحی و روش اجرا داشتند. درمان‌های ژن‌درمانی بررسی‌شده عبارت بودند از:
— pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec) به علاوه بهترین مراقبت حمایتی؛
— یک یا دو دوز از آدنوویروس-تیمیدین کیناز (adenovirus-thymidine kinase) به اضافه گانسیکلوویر (ganciclovir) (ADV-TK/GCV) به همراه پیوند کبد؛
— آدنوویروس نوترکیب-p53؛ (rAd-p53) به اضافه هیدروکسی‌کامپتوتسین (hydroxycamptothecin) (داروی ضدسرطان)؛
— آدنوویروس نوترکیب انسانی p53/5-فلورواوراسیل (fluorouracil) (rAd-p53/5-Fu) به همراه کموآمبولیزاسیون از راه شریان (تزریق مستقیم یک داروی ضدسرطان به شریان خون‌رسانی به تومور)؛ و
— آدنوویروس E1B-حذف‌شده (dl1520).
بزرگترین کارآزمایی شامل 129 نفر، و کوچکترین کارآزمایی شامل 10 نفر بود، 4 کارآزمایی در چین، 1 مورد در مصر، و 1 کارآزمایی در چندین کشور انجام شدند. کارآزمایی‌ها از 6 ماه تا 5 ماه طول کشیدند. بودجه کارآزمایی از سوی صنایع، موسسات سلامت محلی، بنیادها، محققان، یا دانشگاه‌هایی که افرادی که کارآزمایی‌ها را انجام می‌دادند در آنجا کار می‌کردند، تامین شدند.
کارآزمایی‌ها ژن‌درمانی را با موارد زیر مقایسه کردند:
— بهترین مراقبت حمایتی؛
— پیوند کبد (که در آن کبد بیمار با کبد سالم جایگزین می‌شود)؛
— کموآمبولیزاسیون از راه شریان؛ یا
— تزریق اتانول (الکل) از راه پوست به‌طور مستقیم از طریق پوست به داخل تومور.
هر کارآزمایی ترکیب متفاوتی را از درمان‌ها مقایسه کرد، بنابراین نتوانستیم داده‌های همه کارآزمایی‌ها را برای به دست آوردن نتایج قطعی ترکیب کنیم. داده‌های مربوط به پیامدهای مرتبط از نظر بالینی نیز در دسترس نبودند.
نتایج اصلی
ما مطمئن نیستیم که:
— Pexa-Vec به علاوه بهترین مراقبت‌های حمایتی در مقایسه با بهترین مراقبت‌های حمایتی به تنهایی بر خطر مرگ‌ومیر به هر دلیلی پس از 20 ماه تاثیر می‌گذارد یا خیر.
— یک دوز واحد از ADV-TK/GCV به همراه پیوند کبد در مقایسه با پیوند کبد به تنهایی بر خطر مرگ‌ومیر به هر علتی پس از دو سال تاثیر می‌گذارد یا خیر.
— rAd-p53/5-Fu به همراه کموآمبولیزاسیون از راه شریان در مقایسه با کموآمبولیزاسیون از راه شریان به تنهایی بر پیشرفت بیماری (سرطان بدتر شود) تاثیر می‌گذارد یا خیر.
— rAd-p53 به علاوه هیدروکسی‌کامپتوتسین در مقایسه با هیدروکسی کامپتوتسین به تنهایی بر پیشرفت بیماری تاثیر می‌گذارد یا خیر.
— dl1520 به علاوه تزریق اتانول از راه پوست، در مقایسه با تزریق اتانول از راه پوست به تنهایی، تاثیری بر پیشرفت بیماری یا عوارض جانبی غیرجدی دارد یا خیر.
شواهد نشان می‌دهد که دو دوز از ADV-TK/GCV به همراه پیوند کبد در مقایسه با پیوند کبد به تنهایی ممکن است خطر مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی را پس از 5 سال کاهش دهد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
به نظر می‌رسید که افراد حاضر در کارآزمایی‌ها از درمان‌هایی که دریافت کردند، آگاه بودند. کارآزمایی‌ها مشکلاتی در زمینه روش‌های انجام داشتند، و نتایج آنها احتمالا مزایا و آسیب‌های مداخله را بیش از حد یا کمتر از حد واقعی نشان دادند. یافته‌های ما فقط بر اساس 1 کارآزمایی برای هر ژن‌درمانی، با داده‌های اندک، به دست آمدند. فقدان کارآزمایی و اطلاعات، از اتخاذ نتیجه‌گیری‌های قطعی پیشگیری می‌کند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 20 ژانویه 2023 به‌روز است.
به دلیل خطر سوگیری بالا و عدم دقت (imprecision) در نتایج پیامد، شواهد در مورد تاثیرات ژن‌درمانی بر پیامدهای مورد مطالعه بسیار نامطمئن است. کارآزمایی‌ها توان آزمون کافی نداشته و فاقد داده‌های کارآزمایی در مورد پیامدهای بالینی مهم بودند. در هر مقایسه فقط یک کارآزمایی وجود داشت و نتوانستیم متاآنالیز را انجام دهیم. بنابراین، نمی‌دانیم که ژن‌درمانی می‌تواند باعث کاهش، افزایش، یا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی یا بقای کلی، یا عوارض جانبی جدی در بزرگسالان مبتلا به هپاتوسلولار کارسینومای غیرقابل برداشت شود یا خیر. تاثیر ژن‌درمانی بر عوارض جانبی باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. شواهدی در مورد تاثیر ژن‌درمانی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت وجود ندارد.
هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma) شایع‌ترین نوع سرطان کبد است که 70% تا 85% از افراد مبتلا به سرطان اولیه کبد را تشکیل می‌دهد. ژن‌درمانی (gene therapy)، که از ژن‌ها برای درمان یا پیشگیری از بیماری‌ها استفاده می‌کند، پتانسیل درمان را، به ویژه برای تومورها، دارد. کارآزمایی‌هایی در مورد تاثیرات ژن‌درمانی در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما، منتشر شده یا در حال انجام هستند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های ژن‌درمانی در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما، صرف‌نظر از جنسیت بیمار، دوز تجویزشده، و نوع فرمولاسیون.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را از طریق جست‌وجوهای الکترونیکی در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ Science Citation Index Expanded، و نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی (Conference Proceedings Citation Index–Science) شناسایی کردیم. برای شناسایی کارآزمایی‌های منتشرنشده یا در حال انجام، پنج پایگاه آنلاین ثبت کارآزمایی بالینی را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات بازیابی‌شده را برای یافتن کارآزمایی‌های بیشتر بررسی کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو، 20 ژانویه 2023 بود.
هدف آن بود که کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد این مرور کنیم که به ارزیابی هر نوع ژن‌درمانی در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما، صرف‌نظر از سال انتشار، زبان نگارش مقاله، قالب، یا پیامدهای گزارش‌شده، پرداخته باشند.
از روش‌شناسی (methodology) کاکرین و نرم‌افزار Review Manager برای تهیه مرور استفاده کردیم. پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)/بقای کلی (overall survival; OS) (هرجا که داده‌ای ارائه شد)، عوارض جانبی جدی در طول درمان، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نسبتی از افراد با پیشرفت بیماری، عوارض جانبی غیرجدی، و نسبتی از افراد بدون بهبودی در تست‌های عملکرد کبد. خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های واردشده با استفاده از ابزار RoB 2 و قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم. نتایج را برای پیامدهای زمان-تا-رویداد (time-to-event) در قالب نسبت خطر (HR)، برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) در قالب خطر نسبی (RR)، و برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) در قالب تفاوت میانگین (MD) با 95% فواصل اطمینان (CI) بیان کردیم. آنالیزهای اولیه، بر اساس داده‌های قصد درمان (intention-to-treat; ITT) و پیامد در طولانی‌ترین دوره پیگیری انجام شدند.
شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 364 شرکت‌کننده وارد کردیم. شرکت‌کنندگان، مبتلا به هپاتوسلولار کارسینومای غیرقابل برداشت (یعنی پیشرفته و غیرقابل جراحی) بودند. هیچ کارآزمایی‌ای را در رابطه با ارزیابی تاثیرات ژن‌درمانی در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینومای قابل جراحی پیدا نکردیم. چهار کارآزمایی در چین، یک کارآزمایی در چندین کشور مختلف (از آمریکای شمالی، آسیا و اروپا) و یک کارآزمایی در مصر انجام شدند. تعداد شرکت‌کنندگان در شش کارآزمایی از 10 تا 129 نفر متغیر بود (میانه (median): 47 نفر)، میانه سنی 55.2 سال، و میانگین نسبت مردان، 72.7% گزارش شد. میانگین طول دوره پیگیری از شش ماه تا پنج سال متغیر بود. از آنجایی که کارآزمایی‌ها انواع مختلف ژن‌درمانی را مقایسه کردند و گروه‌های کنترل متفاوتی داشتند، نتوانستیم متاآنالیز را انجام دهیم. در پنج مورد از شش کارآزمایی، مداخلات مشترک و همزمان به‌طور یکسان در گروه‌های آزمایش و کنترل ارائه شدند. همه کارآزمایی‌ها یک یا چند پیامد مورد نظر این مرور را ارزیابی کردند. قطعیت شواهد در پنج مورد از شش مقایسه، در سطح بسیار پائین و در مقایسه دو دوز (double-dose) ژن‌درمانی در سطح پائین بود. در ادامه، فقط نتایج پیامدهای اولیه را گزارش کردیم.
Pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec) به علاوه بهترین مراقبت‌های حمایتی در برابر فقط بهترین مراقبت‌های حمایتی
مشخص نیست که ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان تاثیر Pexa-Vec به علاوه بهترین مراقبت حمایتی در مقایسه با فقط بهترین مراقبت حمایتی بر بقای کلی (HR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.82؛ 1 کارآزمایی (مشاهده سانسورشده در 20 ماه پیگیری)، 129 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و عوارض جانبی جدی (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.60 تا 3.33؛ 1 کارآزمایی در مدت 20 ماه پس از درمان، 129 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) وجود داشته باشد یا خیر. این کارآزمایی، کیفیت زندگی را به صورت نقل قول (narrative) گزارش کرد، زیرا «ارزیابی کیفیت زندگی و زمان سپری‌شده تا پیشرفت علامت‌دار به دلیل نرخ بالای خروج بیماران از مطالعه مخدوش شد».
آدنوویروس-تیمیدین کیناز همراه با گانسیکلوویر (adenovirus-thymidine kinase with ganciclovir; ADV-TK/GCV) به علاوه پیوند کبد در برابر فقط پیوند کبد
مشخص نیست استفاده از ADV-TK/GCV به علاوه پیوند کبد ممکن است برای مورتالیتی به هر علتی در پیگیری دو ساله مزیتی داشته باشد یا خیر (RR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.76؛ 1 کارآزمایی، 45 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی، عوارض جانبی جدی را غیر از مورتالیتی یا کیفیت زندگی گزارش نکرد.
دو دوز از ADV-TK/GCV به علاوه پیوند کبد در برابر فقط پیوند کبد
مشخص نیست دو دوز از ADV-TK/GCV به علاوه پیوند کبد در برابر فقط پیوند کبد ممکن است برای مورتالیتی به هر علتی در پیگیری پنج ساله مزیتی داشته باشد یا خیر (RR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.22 تا 0.73؛ 1 کارآزمایی، 86 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). این کارآزمایی، عوارض جانبی جدی را غیر از مورتالیتی یا کیفیت زندگی گزارش نکرد.
آدنوویروس-p53 نوترکیب انسانی همراه با هیدروکسی‌کامپتوتسین (recombinant human adenovirus with hydroxycamptothecin; rAd-p53/HCT) در برابر فقط هیدروکسی‌کامپتوتسین
در مورد اینکه ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان تاثیر rAd-p53/HCT در برابر فقط هیدروکسی‌کامپتوتسین بر بقای کلی در پیگیری 12 ماه وجود داشته باشد یا خیر، عدم قطعیت وجود دارد (RR: 3.06؛ 95% CI؛ 0.16 تا 60.47؛ 1 کارآزمایی، 48 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی، عوارض جانبی جدی یا کیفیت زندگی را گزارش نکرد.
rAd-p53/5-Fu (5-فلورواوراسیل (fluorouracil)) به علاوه کموآمبولیزاسیون از راه شریان (transarterial chemoembolisation) در برابر فقط کموآمبولیزاسیون از راه شریان
این کارآزمایی شامل 46 شرکت‌کننده بود. داده‌های کافی را برای ارزیابی بقای کلی در اختیار نداشتیم. این کارآزمایی، عوارض جانبی جدی یا کیفیت زندگی را گزارش نکرد.
آدنوویروس E1B-حذف‌شده (dl1520) در برابر تزریق اتانول از راه پوست
این کارآزمایی شامل 10 شرکت‌کننده بود، و داده‌های مربوط به بقای کلی، عوارض جانبی جدی یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.
یک کارآزمایی، هیچ اطلاعاتی را در مورد منبع حمایت مالی خود ارائه نداد؛ یک کارآزمایی کمک هزینه پژوهشی ملی دریافت کرد، یک کارآزمایی توسط بنیاد Pedersen، و سه کارآزمایی از بخش صنعت حمایت مالی دریافت کردند.
پنج کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.