پیام‌های کلیدی
شواهدی را با قطعیت متوسط تا بالا از 6 مطالعه پیدا کردیم که مهارکننده‌های جانوس کیناز (Janus kinase; JAK) سیستمیک یک درمان موثر برای بیماری کروناویروس 2019 (کووید-19) در افراد بستری در بیمارستان هستند، زیرا منجر به مرگ‌ومیر کمتر و نرخ پائین‌تر بدتر شدن وضعیت بالینی آنها می‌شوند. ارزیابی مهارکننده‌های JAK سیستمیک در 13 مطالعه در حال انجام است در حالی که نتایج 9 مطالعه دیگر در انتظار انتشار قرار دارند. ما قصد داریم در زمان در دسترس قرار گرفتن نتایج این مطالعات، این مرور را به‌روز کرده و با نتایج خود مطابقت دهیم.
مهارکننده‌های JAK چه هستند؟
مهارکننده‌های JAK داروهایی هستند که فعالیت بخش‌های خاصی را از سیستم ایمنی که گاهی اوقات مشکل‌ساز می‌شوند، مسدود می‌کنند. آنها به صورت خوراکی (سیستمیک) و معمولا توسط افراد مبتلا به بیماری‌های خود-ایمنی مصرف می‌شوند، جایی که سیستم ایمنی بدن به خود بدن حمله می‌کند. مهارکننده‌های JAK ممکن است به صورت استنشاقی نیز تجویز شوند، اما از آنجایی که تمرکز ما بر این موضوع نبود، در طول مطالعه به «مهارکننده‌های JAK سیستمیک» اشاره می‌کنیم.
مهارکننده‌های JAK چگونه می‌توانند کووید-19 را درمان کنند؟
در کووید-19، گاهی اوقات سیستم ایمنی بیش از حد واکنش نشان می‌دهد، که می‌تواند منجر به دوره شدید بیماری شود. مهارکننده‌های JAK می‌توانند بخش‌هایی را از سیستم ایمنی مسدود کرده و با روند بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار مقابله کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز مهارکننده‌های JAK سیستمیک علاوه بر مراقبت‌های معمول، در مقایسه با مراقبت‌های معمول با یا بدون دارونما (placebo) (درمانی که ظاهر و طعمی مشابه با داروی مورد مطالعه دارد، اما بدون ماده موثره فعال) برای افراد مبتلا به کووید-19 موثر هستند یا خیر، و اینکه آنها اثرات ناخواسته‌ای ایجاد می‌کنند یا خیر. ما به ویژه علاقه‌مند بودیم که بدانیم:
• تعداد موارد مرگ‌ومیر به هر دلیلی تا 60 روز پس از درمان، یا در دوره طولانی‌تر، اگر گزارش شده باشد؛
• اینکه افراد پس از درمان، بر اساس نیاز به دریافت حمایت تنفسی، بهتر شده‌اند یا بدتر.
• اثرات ناخواسته درمان و عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی با مشارکت افراد مبتلا به کووید-19 بودیم که مهارکننده‌های JAK سیستمیک را همراه با مراقبت‌های معمول یا مراقبت معمول به‌تنهایی (به‌علاوه/منهای دارونما) دریافت کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و اطمینان خود را به شواهد، بر اساس معیارهای رایج ارزیابی قابل اطمینان بودن نتایج، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 6 مطالعه مناسب را با 11,145 فرد مبتلا به کووید-19 پیدا کردیم. همه مطالعات مهارکننده‌های JAK سیستمیک (بارسیتینیب (baricitinib) در 4 مطالعه، توفاسیتینیب (tofacitinib) در 1 مطالعه و روکسولیتینیب (ruxolitinib) در 1 مطالعه) را با مراقبت‌های معمول (علاوه بر دارونما) مقایسه کرده، و در بیماران بستری در بیمارستان انجام شدند. مطالعات انجام شده را در بیماران سرپایی پیدا نکردیم. اکثر شرکت‌کنندگان به مکمل اکسیژن از طریق دستگاه‌های جریان کم (7220 شرکت‌کننده) نیاز داشته و تعداد کمی (463 شرکت‌کننده) در زمان ورود به مطالعه تحت ونتیلاسیون مکانیکی قرار داشتند. علاوه بر این، 13 مطالعه در حال انجام و 9 مطالعه تکمیل‌شده/خاتمه‌یافته را، اما بدون نتایج منتشر شده، شناسایی کردیم.
نتایج اصلی
مهارکننده‌های JAK سیستمیک به علاوه مراقبت‌های معمول در مقایسه با مراقبت‌های معمول به‌تنهایی احتمالا منجر به موارد کمتری از مرگ‌ومیر به هر علتی تا روز 28 و مرگ‌ومیر به هر علتی تا روز 60 در مطالعات می‌شوند. شناسایی زیر-گروه‌هایی از شرکت‌کنندگان (با توجه به شدت بیماری) که ممکن بود از درمان با مهارکننده‌های JAK سود بیشتری ببرند، امکان‌پذیر نبود. مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبود وضعیت بالینی ایجاد می‌کنند. آنها احتمالا خطر بدتر شدن وضعیت بالینی را کاهش می‌دهند. مهارکننده‌های JAK سیستمیک ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ عوارض ناخواسته ایجاد کنند، و احتمالا وقوع اثرات ناخواسته جدی را اندکی کاهش می‌دهند. مهارکننده‌های JAK سیستمیک ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان شوند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
از آنجایی که مطالعاتی در مورد تجویز مهارکننده‌های JAK سیستمیک در بیماران سرپایی وجود ندارد، شواهد در این گروه از افراد مبتلا به کووید-19 محدود است. مطالعات از روش‌های مختلفی برای ارزیابی و گزارش اثرات ناخواسته، به‌ویژه در مورد عفونت‌های اکتسابی از بیمارستان، استفاده کردند.
با اعمال رویکرد پویا (living approach) برای این مرور، جست‌وجوی خود را مرتبا به‌روز کرده و کارآزمایی‌های واجد شرایط را برای پر کردن این شکاف موجود در شواهد وارد خواهیم کرد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا فوریه 2022 به‌روز است. مطالعات تازه منتشر شده را به‌صورت هفتگی با استفاده از پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 کاکرین رصد کرده و همه کارآزمایی‌های جدید شناسایی‌شده را از این منبع تا هفته اول اپریل 2022 ادغام کرده‌ایم.
در بیماران بستری مبتلا به کووید-19 متوسط تا شدید، شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا مورتالیتی به هر علتی را کاهش می‌دهند. باریسیتینیب بیشترین مهارکننده JAK بود که ارزیابی شد. شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که آنها احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبود وضعیت بالینی بیمار ایجاد می‌کنند. شواهدی با قطعیت متوسط حاکی از آن است که مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا خطر بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار را کاهش داده و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ عوارض جانبی با هر درجه‌ای ایجاد می‌کنند، در حالی که احتمالا خطر وقوع عوارض جانبی جدی را کاهش می‌دهند. بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، مهارکننده‌های JAK ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ عفونت ثانویه بر جای بگذارند. تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس شدت کووید-19 یا نوع عامل درمانی نتوانست زیر-گروه‌های خاصی را شناسایی کند که کم و بیش از تجویز مهارکننده‌های JAK سیستمیک سود می‌برند.
در حال حاضر، هیچ شواهدی مبنی بر اثربخشی و بی‌خطری تجویز مهارکننده‌های JAK سیستمیک برای افراد مبتلا به بیماری بدون علامت یا خفیف (افراد غیر-بستری) وجود ندارد.
مهارکننده‌های جانوس کیناز (Janus kinase; JAK) با خواص ضد-ویروسی و ضد-التهابی بالقوه خود، یک عامل بالقوه درمانی برای سندرم حاد تنفسی شدید علامت‌دار ناشی از عفونت کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) به حساب می‌آیند. آنها ممکن است پاسخ ایمنی شدید ایجاد شده را به عفونت SARS-CoV-2 تعدیل کنند. علاوه بر این، تاثیر ضد-ویروسی مستقیم از آنها دیده شده است. درک شواهد فعلی در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز مهارکننده‌های JAK به عنوان درمانی برای بیماری کروناویروس 2019 (کووید-19) ضروری است.
ارزیابی اثرات مهارکننده‌های JAK سیستمیک به‌علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌تنهایی (به‌علاوه/منهای دارونما (placebo)) بر پیامدهای بالینی بیماران (سرپایی یا بستری) مبتلا به کووید-19 با هر شدتی، و حفظ به‌روز بودن شواهد با استفاده از یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review).
تا تاریخ فوریه 2022، در پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 کاکرین (شامل MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت؛ medRxiv؛ و پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین)، Web of Science؛ منابع علمی WHO COVID-19 Global پیرامون بیماری کروناویروس، و US Department of Veterans Affairs Evidence Synthesis Program (VA ESP) Covid-19 Evidence Reviews برای شناسایی مطالعات جست‌وجو کردیم. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جدیدا منتشر شده را به صورت هفتگی و با استفاده از پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 در کاکرین پایش کرده، و همه کارآزمایی‌های جدید را از این منبع تا هفته اول اپریل 2022 ادغام کرده‌ایم.
RCTهایی را وارد کردیم که مهارکننده‌های JAK سیستمیک را به‌علاوه استاندارد مراقبت با استاندارد مراقبت به‌تنهایی (به‌علاوه/منهای دارونما) برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 مقایسه کردند. از تعاریف WHO برای شدت بیماری کووید-19 استفاده کردیم.
با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) 2 کاکرین (ROB 2)، به ارزیابی خطر سوگیری پیامدهای اولیه پرداختیم. برای ارزیابی قطعیت شواهد مربوط به پیامدهای اولیه زیر از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم: مورتالیتی به هر علتی (تا روز 28)، مورتالیتی به هر علتی (تا روز 60)، بهبودی در وضعیت بالینی: زنده ماندن بیمار و بدون نیاز به دریافت مراقبت‌های پزشکی در بیمارستان (تا روز 28)، بدتر شدن وضعیت بالینی: نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ‌ومیر بیمار (تا روز 28)، عوارض جانبی (با هر درجه‌ای)، عوارض جانبی جدی، عفونت‌های ثانویه.
شش RCT را با 11,145 شرکت‌کننده وارد کردیم که مهارکننده‌های JAK سیستمیک را به‌علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌تنهایی (به‌علاوه/منهای دارونما) بررسی کردند. استاندارد مراقبت از پروتکل‌های محلی پیروی کرد و عبارت بودند از: تجویز گلوکوکورتیکوئیدها (پنج مطالعه استفاده از آنها را در 70% تا 95% از شرکت‌کنندگان گزارش کردند؛ یک مطالعه مصرف گلوکوکورتیکوئید را برای اندیکاسیون‌های خاص غیر کووید-19 محدود کرد)، عوامل آنتی‌بیوتیکی، داروهای ضد-انعقاد، و عوامل ضد-ویروسی، هم‌چنین روش‌های غیر-دارویی. در زمان ورود به مطالعه، حدود 65% از شرکت‌کنندگان به اکسیژن با جریان کم، و حدود 23% به اکسیژن با جریان بالا یا ونتیلاسیون غیر-تهاجمی نیاز داشتند، حدود 8% بدون نیاز به دریافت حمایت تنفسی بودند، و فقط حدود 4% اینتوبه شدند. هم‌چنین 13 مطالعه در حال انجام، و 9 مطالعه تکمیل شده یا خاتمه یافته را شناسایی کردیم که در انتظار طبقه‌بندی هستند.
افراد مبتلا به بیماری با شدت متوسط تا شدید
چهار مطالعه فقط باریسیتینیب (baricitinib) (10,815 شرکت‌کننده)، یک مطالعه توفاسیتینیب (tofacitinib) (289 شرکت‌کننده)، و یک مطالعه روکسولیتینیب (ruxolitinib) (41 شرکت‌کننده) را بررسی کردند.
مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا مورتالیتی به هر علتی را تا روز 28 (95 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 131 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ خطر نسبی (RR): 0.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.91؛ 6 مطالعه، 11,145 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و مورتالیتی به هر علتی را تا روز 60 (125 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 181 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.86؛ 2 مطالعه، 1626 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) کاهش می‌دهند.
مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبود وضعیت بالینی بیمار ایجاد می‌کنند (ترخیص بیمار در وضعیت زنده یا بستری، اما بدون نیاز به دریافت مراقبت پزشکی مداوم) (801 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 778 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 1.03؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.06؛ 4 مطالعه، 10,802 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). آنها احتمالا خطر بدتر شدن وضعیت بالینی را کاهش می‌دهند (نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ‌ومیر در روز 28) (154 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 172 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.98؛ 2 مطالعه، 9417 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
مهارکننده‌های JAK سیستمیک احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ عوارض جانبی (از هر درجه‌ای) ایجاد کرده (427 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 441 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.08؛ 3 مطالعه. 1885 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است احتمال وقوع عوارض جانبی جدی را کاهش دهند (160 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 202 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.68 تا 0.92؛ 4 مطالعه، 2901 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). مهارکننده‌های JAK ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میزان عفونت ثانویه بر جای بگذارند (111 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه مداخله در مقابل 113 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.09؛ 4 مطالعه، 10,041 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس شدت بیماری کووید-19 یا نوع مهارکننده JAK، زیرگروه‌های خاصی را شناسایی نکرد که کم و بیش از تجویز مهارکننده‌های JAK سیستمیک سود می‌برند.
افراد بدون علامت یا مبتلا به بیماری خفیف
هیچ کارآزمایی را برای این جمعیت شناسایی نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.