全身性Janus激酶抑制剂是COVID-19患者的有效治疗方法吗?

关键信息

我们从6项研究中发现了中等至高质量证据,得出结论认为,全身性Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂是2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)住院患者的有效治疗方法,因其导致的死亡人数更少,临床恶化率更低。对全身性JAK抑制剂的评价正在13项研究中进行,同时9项进一步研究的结果正在等待发表。我们将更新这一系统综述,并可能在结果出来后调整我们的结论。

什么是JAK抑制剂?

JAK抑制剂是阻断免疫系统某些部分活性的药物,这些部分有时会出现问题。可以口服(全身性),通常由患有自身免疫性疾病的人服用,即免疫系统攻击身体本身。JAK抑制剂也可以通过吸入给药,但由于这不是我们的重点,我们在整个系统综述中提到了“全身性JAK抑制剂”。

JAK抑制剂如何治疗COVID-19?

对于COVID-19,免疫系统有时会反应过度,这可能导致严重的病程。JAK抑制剂可以阻断部分免疫系统并抵消任何临床恶化。

我们想研究什么?

我们想知道,与常规治疗联合或不联合安慰剂(一种外关和味道与研究药物相同但不含活性成分的治疗方法)比较,除了常规治疗外,全身性JAK抑制剂是否对COVID-19患者有效,以及是否会造成不良影响。我们特别关注的是:
• 治疗后60天内或更长时间内(若有报告)因任何原因死亡的人数;
• 根据患者对呼吸支持的需求,患者在治疗后是好转还是恶化;
• 治疗的不良影响和医院感染。

我们做了什么?

我们检索了关于COVID-19患者接受全身性JAK抑制剂和常规治疗,或仅接受常规治疗(加/减安慰剂)的研究。我们对研究结果进行了比较和总结,并根据证据可靠性的通用标准对证据质量进行了评级。

我们发现了什么?

我们找到了6项符合的研究,涉及11145名COVID-19患者。所有研究都比较了全身性JAK抑制剂(4项研究为巴瑞克替尼,1项研究为托法替尼,1项研究为鲁索替尼)和常规治疗(除安慰剂外),并且是在住院患者中进行。我们没有发现在门诊患者中进行的研究。大多数受试者需要通过低流量设备(7220名受试者)补充氧气,少数(463名受试者)在研究开始时进行机械通气。我们还确定了13项正在进行的研究和9项已完成/终止但尚未发表的研究。

主要研究结果

在研究中,全身性JAK抑制剂联合常规治疗与仅使用常规治疗比较,可能导致第28天和第60天的全因死亡人数减少。无法确定可能从JAK抑制剂治疗中获益最多的受试者亚组(根据疾病的严重程度)。全身性JAK抑制剂可能对临床状态的改善几乎没有影响。可能会降低临床状态恶化的风险。全身性JAK抑制剂可能对不良反应的发生率几乎没有影响,并且可能会略微降低严重不良反应的发生率。全身性JAK抑制剂可能对医院感染率几乎没有影响。

证据的局限性是什么?

由于目前缺乏对全身性JAK抑制剂用于门诊患者的研究,因此在COVID-19患者中的证据有限。研究采用了不同的方式来评价和报告不良反应,尤其是在医院感染方面。

根据本系统综述的实际方法,我们将不断更新检索并纳入符合条件的试验,以填补这一证据空白。

证据的时效性如何?

证据更新截至2022年2月。我们使用Cochrane COVID-19研究注册库每周监测新发表的研究,并纳入了从该来源确定的所有新试验,直到2022年4月的第一周。

作者结论: 

在患有中度至重度COVID-19的住院患者中,中等质量证据表明,全身性JAK抑制剂可能会降低全因死亡率。 巴瑞克替尼是最常被评价的JAK抑制剂。中等质量证据表明,其可能对改善临床状况几乎没有影响。中等质量证据表明,全身性JAK抑制剂可能会降低临床状态恶化的风险,并且对任何级别的不良事件发生率几乎没有影响,同时可能会减少严重不良事件的发生。基于低质量证据,JAK抑制剂可能对继发感染率几乎没有影响。按COVID-19严重程度或药物类型进行亚组分析,未发现从全身性JAK抑制剂中获益较多或较少的特定亚组。

目前,没有证据表明全身性JAK抑制剂对无症状或轻度疾病患者(非住院患者)的疗效和安全性。

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研究背景: 

Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂具有潜在的抗病毒和抗炎特性,是有症状的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染的潜在治疗药物。其可能会调节针对SARS-CoV-2感染的活跃免疫反应。此外,还描述了一种直接的抗病毒作用。需要了解关于JAK抑制剂治疗2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)的有效性和安全性的现有证据。

研究目的: 

评价全身性JAK抑制剂联合标准治疗与仅使用标准治疗(加/减安慰剂)比较对任何严重程度COVID-19新冠肺炎患者(门诊或住院)临床结局的影响,并使用现存的系统综述方法保持证据的有效性。

检索策略: 

我们检索了Cochrane COVID-19研究注册库(Cochrane COVID-19 Study Register)(包括MEDLINE、Embase、美国临床试验注册平台(Clinicaltrials.gov)、世界卫生组织国际临床试验注册平台(World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform)、medRxiv和Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials))、Web of Science、WHO COVID-19冠状病毒病全球文献,以及美国退伍军人事务部证据综合计划(Veterans Affairs Evidence Synthesis Program, VA ESP)Covid-19证据系统综述,以确定截至2022年2月的研究。我们使用Cochrane COVID-19研究注册库每周监测新发表的随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs),并纳入该来源的所有新试验,直到2022年4月的第一周。

纳入排除标准: 

我们纳入了比较全身性JAK抑制剂联合标准治疗与仅使用标准治疗(加/减安慰剂)用于COVID-19患者的RCTs。我们使用WHO对COVID-19疾病严重程度的定义。

资料收集与分析: 

我们使用Cochrane偏倚风险评价工具(Risk of Bias 2, RoB 2)评价主要结局的偏倚风险。我们使用GRADE评价以下主要结局的证据质量:全因死亡率(至第28天)、全因死亡率(至第60天)、临床状态改善:存活且无需住院医疗护理(至第28天)、临床状况恶化:新的有创机械通气需求或死亡(至第28天)、不良事件(任何级别)、严重不良事件、继发感染。

主要结果: 

我们纳入了6项RCTs,共有11145名受试者,研究了全身性JAK抑制剂联合标准治疗与仅使用标准治疗(加/减安慰剂)的比较。标准治疗遵循当地规程,包括糖皮质激素的应用(五项研究报告其在70%至95%的受试者中使用;一项研究将糖皮质激素的使用限制在非COVID-19特定适应症)、抗生素、抗凝剂和抗病毒剂,以及非药物治疗。在研究开始时,约65%的受试者需要低流量氧气,约23%的受试者需要高流量氧气或无创通气,约8%的受试者不需要任何呼吸支持,只有约4%的受试者需要插管。我们还确定了13项正在进行的研究,以及9项已完成或终止且分类待定的研究。

中度至重度疾病患者

四项研究调查了单药巴瑞克替尼(10815名受试者),一项调查了托法替尼(289名受试者),一项调查了鲁索替尼(41名受试者)。

全身性JAK抑制剂可能在第28天降低全因死亡率(干预组1000名受试者中有95名,对照组1000名受试者中有131名;风险比(risk ratio, RR)=0.72,95%置信区间(confidence interval, CI)[0.57, 0.91];6项研究,11145名受试者;中等质量证据),并降低直到第60天的全因死亡率(干预组1000名受试者中有125名,对照组1000名受试者中有181名;RR=0.69, 95%CI [0.56, 0.86];2项研究,1626名受试者;高质量证据)。

全身性JAK抑制剂可能对改善临床状态(存活出院或住院,但不再需要持续的医疗护理)几乎没有影响(干预组1000名受试者中有801名,对照组1000名受试者中有778名;RR=1.03, 95%CI [1.00, 1.06];4项研究,10802名受试者;中等质量证据)。其可能会降低临床状态恶化的风险(第28天新的有创机械通气需求或死亡)(干预组1000名受试者中有154名,对照组1000名受试者中有172名;RR=0.90, 95%CI [0.82, 0.98];2项研究,9417名受试者;中等质量证据)。

全身性JAK抑制剂可能对不良事件(任何级别)的发生率几乎没有影响(干预组1000名受试者中有427名,对照组1000名受试者中有441名;RR=0.97, 95%CI [0.88, 1.08];3项研究,1885名受试者;中等质量证据),但可能会减少严重不良事件的发生(干预组1000名受试者中有160名,对照组1000名受试者中有202名;RR=0.79, 95%CI [0.68, 0.92];4项研究,2901名受试者;中等质量证据)。JAK抑制剂可能对继发感染率几乎没有影响(干预组1000名受试者中有111名,对照组1000名受试者中有113名;RR=0.98, 95%CI [0.89, 1.09];4项研究,10041名受试者;低质量证据)。按COVID-19疾病严重程度或JAK抑制剂类型进行亚组分析,未发现从全身性JAK抑制剂中获益更多或更少的特定亚组。

无症状或轻度疾病患者

我们没有发现任何针对这一人群的试验。

翻译笔记: 

译者:薛莹(北京中医药大学针灸推拿学院),审校:宋英琼(北京中医药大学人文学院2022级翻译硕士),2023年12月8日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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