پیام‌های کلیدی
• به‌طور کلی، ما در مورد تاثیرات درمان بر عود و کاهش سرعت بدتر شدن ناتوانی، بسیار نامطمئن هستیم. ما شواهدی را پیدا کردیم که ریتوکسیماب پس از دو سال و اینترفرون بتا-1b پس از سه سال درمان، احتمالا تعداد افراد دچار عود را کاهش می‌دهند.
• تعداد افرادی که مصرف دارو را به دلیل عوارض جانبی قطع می‌کنند با اینترفرون بتا-1a کمی بیشتر است، و احتمالا با اینترفرون بتا-1b، ریتوکسیماب، ایمونوگلوبولین‌ها، گلاتیرامر استات، ناتالیزوماب، فینگولیمود، سیپونیمود و اوکرلیزوماب کمی بیشتر دیده می‌شود.
• برای ارزیابی فواید و مضرات داروهایی که در طول زمان روی سیستم ایمنی بدن افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده اثر می‌کنند، انجام مطالعات طولانی‌تری که درمان‌ها را مقایسه کنند، مورد نیاز است. مطالعات آینده باید اثرات دیگری را نیز در نظر بگیرند که برای افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده مهم هستند، مانند کیفیت زندگی و توانایی تفکر، یادگیری، به خاطر سپردن، استفاده از قضاوت و تصمیم‌گیری.
پیشینه
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis) در اثر التهاب مغز و ستون فقرات ناشی از اختلال در سیستم ایمنی ایجاد می‌شود، و در نتیجه آسیب‌هایی ایجاد می‌شوند که به تدریج فعالیت‌های زندگی روزمره بیمار را محدود می‌کنند. افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس معمولا دچار خستگی، درد، گرفتگی عضلات و کاهش یا از دست دادن حساسیت و قدرت در قسمت‌هایی از بدن خود می‌شوند. ظهور نشانه‌ها «عود (relapse)» نامیده می‌شود، و معمولا به دنبال بهبودی تدریجی («فروکش کردن (remission)») است که تحت عنوان بیماری مالتیپل اسکلروزیس «عودکننده- فروکش‌کننده (relapsing-remitting)» شناخته می‌شود. زمانی که بهبودی بین عودها اتفاق نیفتد یا کامل نباشد، به آن مالتیپل اسکلروزیس «پیشرونده (progressive)» می‌گویند.
در طول سال‌ها، در اکثر افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عودکننده-فروکش‌کننده، بدتر شدن ناتوانی، مداوم و بدون بهبودی خواهد بود. این وضعیت به عنوان مالتیپل اسکلروزیس «پیشرونده ثانویه (secondary-progressive)» شناخته می‌شود. حدود 15 مورد از 100 بیمار مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس از همان ابتدا سیر پیشرونده‌ای را نشان می‌دهند، بدون عود و بهبودی. به این بیماری، مالتیپل اسکلروزیس «پیشرونده اولیه (primary progressive)» می‌گویند.
مالتیپل اسکلروزیس مردان و زنان را به نسبت مساوی تحت تاثیر قرار می‌دهد، و شروع آن اغلب در سنین 30 تا 50 سالگی رخ می‌دهد.
مالتیپل اسکلروزیس چگونه درمان می‌شود؟
اگرچه هیچ درمان قطعی برای مالتیپل اسکلروزیس وجود ندارد، داروهای به اصطلاح تعدیل‌کننده بیماری (disease-modifying drugs) می‌توانند دفعات عود را کاهش داده و پیشرفت ناتوانی را کُند کرده یا به تاخیر اندازند. درمان‌های کمتری برای مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده نسبت به دیگر اشکال این بیماری در دسترس است، اما در سال‌های اخیر تعداد بیشتری مورد تایید قرار گرفته‌اند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف آن بود که موارد زیر را بررسی کنیم:
• کدام درمان‌ها بیشترین فایده را از نظر تعداد افراد دارای کاهش عود یا بدتر شدن ناتوانی دارند؛ و
• کدام دارو بهتر از هر داروی دیگری تحمل می‌شود یا عوارض جانبی کمتری را ایجاد کند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که درمان‌های مختلف تعدیل‌کننده بیماری را با یکدیگر یا با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) مقایسه کردند. نتایج آنها را مقایسه و خلاصه کرده، و سطح اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 23 مطالعه را با مشارکت 10,167 فرد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده یافتیم که حداقل به مدت یک سال با یک داروی تعدیل‌کننده بیماری یا دارونما درمان شدند. تعداد کل شرکت‌کنندگان واردشده در مطالعات از 27 تا 1651 نفر متغیر بودند. بیشتر مطالعات 12 یا 24 ماه به طول انجامیدند، فقط چهار مطالعه بیش از 24 ماه انجام شدند. اغلب مطالعات واردشده توسط شرکت‌های دارویی برای دریافت مجوز نظارتی برای فروش دارو، انجام شدند. بیست مطالعه درمان‌های تعدیل‌کننده بیماری را با دارونما، و سه مطالعه درمان‌های مختلف تعدیل‌کننده بیماری را با یکدیگر مقایسه کردند.
ما مطمئن هستیم که، تعداد کمی بیشتر از بیماران، مصرف اینترفرون بتا-1a را در مقایسه با دارونما به دلیل عوارض جانبی متوقف کردند.
ما نسبتا مطمئن هستیم که ریتوکسیماب پس از دو سال و اینترفرون بتا-1b پس از سه سال درمان، تعداد افراد مبتلا به عود را کمی کاهش داده و کمی بیشتر از افراد، مصرف اینترفرون بتا-1b، ریتوکسیماب، ایمونوگلوبولین‌ها، گلاتیرامر استات، ناتالیزوماب، فینگولیمود، سیپونیمود و اوکرلیزوماب را به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با دارونما متوقف کردند.
ما در مورد تاثیر دیگر درمان‌های مورد مطالعه بر تعداد افراد مبتلا به عود، تعداد افراد دچار بدتر شدن ناتوانی، تعداد افرادی که مصرف دارو را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، و تعداد افرادی که عوارض ناخواسته جدی داشتند، بسیار نامطمئن هستیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به تاثیرات داروهای تعدیل‌کننده بیماری بسیار محدود است، زیرا شواهد بر اساس تعداد نسبتا کم از افرادی است که دچار عوارضی مانند عود و بدتر شدن ناتوانی شدند، و به این دلیل که ما نگران این بودیم که منافع شرکت‌های دارویی ممکن است بر گزارش‌های مربوط به نتایج بیماری تاثیر گذاشته باشند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 8 آگوست 2022 به‌روز است.
تعداد افراد مبتلا به PMS با عود، احتمالا با استفاده از ریتوکسیماب در دو سال، و اینترفرون بتا-1b در سه سال، در مقایسه با دارونما، اندکی کاهش می‌یابد. هر دو دارو نیز احتمالا با نسبتی کمی بالاتر از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی مرتبط هستند، مانند ایمونوگلوبولین‌ها، گلاتیرامر استات، ناتالیزوماب، فینگولیمود، سیپونیمود و اوکرلیزوماب؛ ما اطمینان زیادی داریم که این موضوع در مورد اینترفرون بتا-1a نیز صادق است.
ما فقط شواهدی را با قطعیت پائین یا بسیار پائین مربوط به پیشرفت ناتوانی برای درمان‌های تعدیل‌کننده بیماری در مقایسه با دارونما یافتیم که عمدتا به دلیل عدم دقت (imprecision) کاهش یافتند. ما همچنین به دلیل دقیق نبودن شواهد، در مورد تاثیر مداخلات بر عوارض جانبی جدی مطمئن نیستیم.
این یافته‌ها تا حدی به دلیل دوره کوتاه پیگیری RCTهای وارد شده است، که نتوانستند عوارض جانبی شدید کمتر رایج را تشخیص دهند. علاوه بر این، منبع مالی بسیاری از مطالعات واردشده ممکن است سوگیری را در نتایج ایجاد کرده باشد.
تحقیقات آینده در مورد PMS باید شامل کارآزمایی‌های سر-به-سر به جای کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، با دوره پیگیری طولانی‌تر، حداقل به مدت سه سال، باشند. با توجه به نادر بودن نسبی PMS، انجام مطالعات کنترل‌شده و تصادفی‌سازی نشده روی حجم نمونه‌های بزرگ ممکن است به‌طور مفیدی داده‌ها را از RCTهای محوری ادغام کنند. پیامدهای ارزشمند و معنادار برای افراد مبتلا به PMS باید به‌طور هم‌سو و سازگار اتخاذ و اندازه‌گیری شوند تا امکان ارزیابی اثربخشی نسبی میان درمان‌ها فراهم شود.
در سال‌های اخیر طیف وسیع‌تری از گزینه‌های درمانی تعدیل‌کننده سیستم ایمنی و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی برای افراد مبتلا به اشکال پیشرونده مالتیپل اسکلروزیس (progressive multiple sclerosis; PMS) پدیدار شده‌اند. در حالی که اجماع نظر محققان از این گزینه‌ها برای کاهش عود حمایت می‌کند، مزایای نسبی و ویژگی‌های بی‌خطری (safety) آنها، به دلیل فقدان کارآزمایی‌های مقایسه مستقیم، نامشخص است.
مقایسه کارایی و بی‌خطری داروهای آلمتوزوماب (alemtuzumab)، آزاتیوپرین (azathioprine)، کلادریبین (cladribine)، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، داکلیزوماب (daclizumab)، دی‌متیل‌فومارات (dimethylfumarate)، دیروکسیمل فومارات (diroximel fumarate)، فینگولیمود (fingolimod)، فلودارابین (fludarabine)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ایمونوگلوبولین‌ها، اینترفرون بتا a-1 و بتا b-1، اینترفرون بتا-1b (بتافرون (Betaferon))، اینترفرون بتا-1a (آونکس (Avonex)، ربیف (Rebif))، لاکینیمود (laquinimod)، لفلونومید (leflunomide)، متوترکسات (methotrexate)، مینوسیکلین (minocycline)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil)، ناتالیزوماب (natalizumab)، اوکرلیزوماب (ocrelizumab)، اوفاتوموماب (ofatumumab)، اوزانیمود (ozanimod)، اینترفرون بتا-a1 پگیله شده، پونسیمود (ponesimod)، ریتوکسیماب (rituximab)، سیپونیمود (siponimod)، کورتیکواستروئید، و تریفلونومید (teriflunomide) برای PMS از طریق متاآنالیز شبکه (network meta-analysis).
ما CENTRAL؛ MEDLINE، و Embase را تا آگوست 2022، همچنین ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که یک یا چند درمان را به صورت تک درمانی (monotherapy)، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عامل فعال دیگر، برای استفاده در بزرگسالان مبتلا به PMS مطالعه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده و داده‌ها را استخراج کردند. سنتز داده‌ها را از طریق متاآنالیز جفتی و متاآنالیز شبکه انجام دادیم. قطعیت مجموعه شواهد را مطابق با روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 23 مطالعه را، شامل 10,167 شرکت‌کننده، وارد کردیم.
شایع‌ترین دلیل (39% از مطالعات) برای ایجاد خطر سوگیری (bias) بالا، نقش حامی مالی مطالعه در تالیف و مدیریت و آنالیز داده‌ها بود. نگرانی‌های دیگر مربوط بودند به سوگیری عملکرد (performance)، خروج بیماران از مطالعه (attrition) و سوگیری گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting) که 8.7% از مطالعات را در معرض خطر سوگیری بالا برای هر سه این حوزه‌ها قرار دادند.
مقایسه‌کننده رایج برای آنالیز شبکه، دارونما بود.
عود در بیش از 12 ماه: در یک مطالعه (318 شرکت‌کننده) ارزیابی شد. هیچ‌یک از درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
عود در مدت زمان بیش از 24 ماه: در شش مطالعه (1622 شرکت‌کننده) ارزیابی شد. تعداد افراد دچار عود بالینی با استفاده از ریتوکسیماب احتمالا به میزان اندکی کاهش می‌یابد (خطر نسبی (RR): 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 تا 1.95؛ شواهد قطعیت متوسط). هیچ‌یک از دیگر درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
عود در مدت زمان بیش از 36 ماه: در چهار مطالعه (2095 شرکت‌کننده) ارزیابی شد. تعداد افراد دچار عود بالینی احتمالا با استفاده از اینترفرون بتا-1b اندکی کاهش می‌یابند (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.93؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ‌یک از دیگر درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
بدتر شدن ناتوانی در مدت زمان بیش از 24 ماه: در 11 مطالعه ارزیابی شد (5284 شرکت‌کننده). هیچ‌یک از درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
بدتر شدن ناتوانی در مدت زمان بیش از 36 ماه در پنج مطالعه ارزیابی شد (2827 شرکت‌کننده). هیچ‌یک از درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
عوارض جانبی جدی: در 15 مطالعه (8019 شرکت‌کننده) بررسی شد. هیچ‌یک از درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
قطع مصرف دارو به دلیل عوارض جانبی: در 21 مطالعه (9981 شرکت‌کننده) ارزیابی شد. تعداد افرادی که درمان را به دلیل عوارض جانبی اینترفرون بتا-1a قطع کردند، به‌طور ناچیزی افزایش می‌یابد (نسبت شانس (OR): 2.93؛ 95% CI؛ 1.64 تا 5.26؛ شواهد با قطعیت بالا). تعداد افرادی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، احتمالا با استفاده از ریتوکسیماب (OR: 4.00؛ 95% CI؛ 0.84 تا 19.12؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ اینترفرون بتا-1b (OR: 2.98؛ 95% CI؛ 1.92 تا 4.61؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ ایمونوگلوبولین‌ها (OR: 1.95؛ 95% CI؛ 0.99 تا 3.84؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ گلاتیرامر استات (OR: 3.98؛ 95% CI؛ 1.48 تا 10.72؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ ناتالیزوماب (OR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.90؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ سیپونیمود (OR: 1.53؛ 95% CI؛ 0.98 تا 2.38؛ شواهد قطعیت متوسط)؛ فینگولیمود (OR: 2.29؛ 95% CI؛ 1.46 تا 3.60؛ شواهد قطعیت متوسط) و اوکرلیزوماب (OR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.54 تا 2.86؛ شواهد با قطعیت متوسط) اندکی افزایش یافتند. هیچ‌یک از دیگر درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.