پیام‌های کلیدی
• برای افراد 65 سال و بالاتر مبتلا به سرطان سلول غیرکوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) پیشرفته که قبلا تحت درمان سرطان قرار نگرفته‌اند، افزودن ایمونوتراپی به شیمی‌درمانی طول عمر آنها را افزایش داده و زمان سپری‌شده پیش از پیشرفت سرطان را طولانی می‌کند. این یافته از مطالعاتی حاصل شد که عمدتا افراد 65 تا 75 سال را وارد کردند.
• با افزودن ایمونوتراپی به شیمی‌درمانی در افراد بالای 75 سال، تاثیرات سودمند مشابهی را مشاهده نکردیم.
سرطان سلول غیرکوچک ریه (NSCLC) پیشرفته چیست؟
NSCLC یکی از دو نوع اصلی سرطان ریه است. حدود 80% تا 85% از کل موارد سرطان ریه را NSCLC تشکیل می‌دهند. این بیماری عمدتا افراد مسن را درگیر می‌کند: تشخیص آن به‌طور میانگین در سن 71 سالگی صورت می‌گیرد. NSCLC معمولا در مرحله متاستاتیک یا پیشرفته تشخیص داده می‌شود، به این معنی که سرطان به مناطقی فراتر از ریه اولیه درگیر گسترش یافته است. در این مرحله، بیماری قابل درمان نیست، اما درمان می‌تواند به کنترل آن و بهبود نشانه‌ها و کیفیت زندگی کمک کند.
NSCLC چگونه درمان می‌شود؟
گزینه‌های درمانی بسته به مرحله سرطان، ویژگی‌های تومور و عوامل دیگر متفاوت هستند. شیمی‌درمانی – ترکیبات شیمیایی قوی که سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند – پایه اصلی درمان سرطان ریه بوده است. ایمونوتراپی‌ها درمان‌های جدیدتری هستند که می‌توانند به سیستم ایمنی بدن در مبارزه با سرطان کمک کنند. آنها در ترکیب با شیمی‌درمانی برای افراد مبتلا به سرطان ریه پیشرفته، نتایج مثبتی به همراه داشته‌اند. با این حال، با افزایش سن، سیستم ایمنی بدن افراد تغییر می‌کند و در مبارزه با سرطان، کمتر می‌تواند موثر باشد. به این حالت، پیری یا ضعف سیستم ایمنی (immunosenescence) گفته می‌شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که در این زمینه از پیری ایمنی، ایمونوتراپی برای افراد 65 سال و بالاتر مبتلا به NSCLC پیشرفته موثر است یا خیر، و تشدید درمان مبتنی بر شیمی‌درمانی با افزودن ایمونوتراپی، چه تاثیراتی دارد.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که تاثیر شیمی‌درمانی به علاوه ایمونوتراپی را در برابر شیمی‌درمانی به تنهایی برای افراد 65 سال و بالاتر مبتلا به NSCLC پیشرفته که قبلا تحت درمان سرطان قرار نگرفته‌اند، بررسی کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 17 مطالعه را با مجموع 4276 نفر پیدا کردیم که واجد شرایط ورود به این مرور بودند. این مطالعات، اثربخشی ایمونوتراپی به علاوه شیمی‌درمانی را با شیمی‌درمانی به تنهایی برای افراد 65 سال و بالاتر مبتلا به NSCLC پیشرفته که پیش از این هیچ‌گونه درمانی را برای بیماری خود دریافت نکردند، مقایسه کردند. دوازده مورد از این 17 مطالعه، افراد بالای 75 سال را وارد کردند، اما این گروه سنی فقط 9% تا 13% از کل شرکت‌کنندگان این مطالعات را تشکیل دادند.
• برای افراد 65 سال و بالاتر، افزودن ایمونوتراپی به شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی، طول عمر را افزایش داده و زمان سپری‌شده پیش از پیشرفت سرطان را طولانی می‌کند. نرخ تاثیرات سمّی هر دو درمان، مشابه بود. اکثر افرادی که در این مطالعات وارد شدند، در سنین 65 تا 75 سال قرار داشتند.
• برای افراد 75 سال و بالاتر، افزودن ایمونوتراپی به شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی ممکن است باعث افزایش طول عمر یا طولانی شدن مدت زمان سپری‌شده پیش از پیشرفت سرطان نشود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
میزان اعتماد ما به شواهد از متوسط تا بسیار پائین متغیر بود، که به دلیل نگرانی در مورد نحوه انجام برخی از مطالعات کاهش یافت. فقط یک مطالعه، برخی از پیامدهای مورد نظر ما را ارزیابی کرد. هیچ‌یک از مطالعات، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت افراد را ارزیابی نکردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 23 آگوست 2023 به‌روز است.
افزودن ICIها به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی در درمان افراد 65 سال و بالاتر مبتلا به NSCLC پیشرفته، احتمالا منجر به افزایش بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری می‌شود، بدون اینکه عوارض جانبی مرتبط با درمان (درجه 3 یا بالاتر) را افزایش دهد. این داده‌ها بر اساس نتایج مطالعاتی استوار هستند که عمدتا شرکت‌کنندگانی در سنین 65 تا 75 سال در آنها حضور داشتند. با این حال، آنالیزها همچنین نشان می‌دهند که بهبودهای گزارش‌شده در بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری ممکن است در افراد بالای 75 سال مشاهده نشوند.
سرطان ریه، معمولا در افراد مسن تشخیص داده می‌شود، و میانه (median) سن تشخیص آن 71 سال است. بیش از یک سوم افرادی که به سرطان ریه مبتلا می‌شوند، بالای 75 سال سن دارند. مهارکننده‌های چک‌پوینت ایمنی (immune checkpoint inhibitors; ICIs) آنتی‌بادی‌های خاصی هستند که مسیری را در سیستم ایمنی به نام مسیر مرگ‌ومیر سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1/مرگ‌ومیر برنامه‌ریزی‌شده سلولی لیگاند 1 (PD-1/PD-L1) هدف قرار می‌دهند. این آنتی‌بادی‌ها با مسدود کردن سیگنال‌هایی که سلول‌های سرطانی برای اجتناب از حمله سیستم ایمنی به کار می‌برند، به سیستم ایمنی در مبارزه با سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند. ICIها تحولی را در درمان افراد مبتلا به سرطان ریه ایجاد کرده‌اند. به‌طور خاص، برای افراد مبتلا به سرطان سلول غیرکوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) پیشرفته که پیش از این تحت درمان قرار نگرفته‌اند، درمان خط اول فعلی، به جای شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی، شامل ICIها به علاوه شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم است، صرف‌نظر از وضعیت بیان PD-L1 آنها. با این حال، با افزایش سن، سیستم ایمنی بدن افراد تغییر می‌کند و اثربخشی کمتری در پاسخ سلول‌های T آنها مشاهده می‌شود. این امر، سوالاتی را در مورد چگونگی عملکرد ICIها در بزرگسالان مسن‌تر مطرح می‌کند.
ارزیابی تاثیرات مهارکننده‌های چک‌پوینت ایمنی (ICIs) در ترکیب با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم (با یا بدون بواسیزوماب (bevacizumab)) در بزرگسالان سنین 65 سال و بالاتر مبتلا به NSCLC پیشرفته که برای اولین بار تحت درمان قرار گرفتند.
پایگاه ثبت کارآزمایی گروه سرطان ریه در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، دو پایگاه ثبت کارآزمایی دیگر و وب‌سایت‌های تاییدکننده دارو را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو، 23 آگوست 2023 بود. همچنین منابع را بررسی کرده، و چکیده مقالات ارایه‌شده را در نشست‌های هفت سازمان مقابله با سرطان از سال 2019 تا آگوست 2023 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد این مرور کردیم که کارآمدی و بی‌خطری (safety) افزودن ICIها را به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی برای افراد در سنین 65 سال و بالاتر که قبلا تحت درمان قرار نگرفته بودند، گزارش دادند. همه داده‌ها از مطالعات چند مرکزی بین‌المللی شامل بزرگسالان مبتلا به NSCLC پیشرفته تایید شده با تست‌های بافت‌شناسی که پیش از این هیچ‌گونه درمان سیستمیک ضدسرطان را برای بیماری پیشرفته خود دریافت نکرده بودند، به دست آمد.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه، شامل بقای کلی (overall survival; OS) و عوارض جانبی مرتبط با درمان (درجه 3 یا بالاتر) بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بقا (survival) بدون پیشرفت بیماری، نرخ پاسخ عینی، زمان سپری‌شده تا پاسخ به درمان، مدت زمان پاسخ، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (health-related quality of life; HRQoL).
برای سنتز این مرور، تعداد 17 مطالعه اولیه را با مجموع 4276 شرکت‌کننده وارد کردیم. نه مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم، یک مطالعه را نیز تحت عنوان «در انتظار طبقه‌بندی» فهرست کردیم. دوازده مورد از 17 مطالعه واردشده شامل افراد بالای 75 سال بودند، آنها 9% تا 13% از کل شرکت‌کنندگان را تشکیل دادند. برخی از مطالعات دارای «نگرانی‌هایی» در مورد وجود خطر سوگیری (bias) ناشی از فرآیند تصادفی‌سازی، انحراف از مداخلات مورد نظر، یا اندازه‌گیری پیامد بودند. به دلیل خطر سوگیری، عدم دقت (imprecision) یا ناهمگونی، رتبه کلی رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای قطعیت شواهد از سطح متوسط تا پائین متغیر بود.
افراد 65 سال و بالاتر
افزودن ICIها به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی، احتمالا بقای کلی را افزایش داد (نسبت خطر (HR): 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.70 تا 0.88؛ 8 مطالعه، 2093 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). فقط یک مطالعه، داده‌هایی را برای عوارض جانبی مرتبط با درمان (درجه 3 یا بالاتر) گزارش کرد. فراوانی عوارض جانبی مرتبط با درمان ممکن است میان دو گروه درمانی متفاوت نباشد (خطر نسبی (RR): 1.09؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.32؛ 1 مطالعه، 127 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). افزودن ICIها به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود می‌بخشد (HR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.68؛ 7 مطالعه، 1885 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
افراد شامل گروه سنی 65 تا 75 سال
افزودن ICIها به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی، احتمالا بقای کلی را افزایش داد (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.87؛ 6 مطالعه، 1406 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). فقط یک مطالعه، داده‌هایی را برای عوارض جانبی مرتبط با درمان (درجه 3 یا بالاتر) گزارش کرد. فراوانی عوارض جانبی مرتبط با درمان احتمالا در افراد تحت درمان با ICIها به علاوه شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با افرادی که با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی درمان شدند، افزایش یافت (RR: 1.47؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.13؛ 1 مطالعه، 97 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). افزودن ICIها به شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (HR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.73؛ 8 مطالعه، 1466 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
افراد 75 سال و بالاتر
ممکن است تفاوتی از نظر بقای کلی میان افراد تحت درمان با ICIها به علاوه شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم در مقایسه با افراد تحت شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به تنهایی وجود نداشته باشد (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.16؛ 4 مطالعه، 297 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد عوارض جانبی مرتبط با درمان در این گروه سنی در دسترس نبود. تاثیر تجویز ICIها و شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم به صورت ترکیبی بر بقای بدون پیشرفت بیماری نامشخص است (HR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.36؛ 3 مطالعه، 226 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
فقط سه مطالعه، نرخ پاسخ عینی را ارزیابی کردند. برای زمان سپری‌شده تا پاسخ به درمان، مدت زمان پاسخ، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، هنوز هیچ شواهدی را پیدا نکرده‌ایم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.