Lijekovi oseltamivir i zanamivir nabavljeni su u mnogim državama za liječenje i prevenciju sezonske i pandemične gripe prije nego što cjepivo protiv gripe koje se poklapa s cirkulirajućim sojem virusa gripe postane dostupno. Oseltamivir se nalazi na listi neophodnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.

Kako se pristupilo izradi ovoga sustavnog pregleda?

Obnovljeni su i objedinjeni Cochrane sustavni pregledi o antivirusnim lijekovima zanamiviru i oseltamiviru kao terapija u odraslih i djece za gripu temeljem izviješća proizvođača navedenih lijekova regulatornim tijelima (izvješća o kliničkim ispitivanjima koja se predaju regulatornim tijelima u svrhu odobrenja lijeka na tržištu) i tumačenja regulatornih tijela. Navedena tumačenja i izvješća nazvana su priopćenja regulatornih tijela. Izvješća kliničkih ispitivanja se javno ne objavljuju i najopsežniji su dokumenti koji sadrže detaljne podatke iz kliničkih ispitivanja, a čine temeljnu dokumentaciju koju je potrebno dostaviti regulatornim tijelima za odobrenje stavljanja lijekova na tržište. Uključuju plan kliničkog ispitivanja, metode i rezultate. Izvješća kliničkih ispitivanja dugo su bila povjerljiva, dostupna samo proizvođačima lijekova i regulatornim tijelima.

Zašto je upotrijebljen takav pristup ovom istraživanju?

U prethodnim inačicama sustavnog pregleda uočena je neusklađenost podataka u objavljenim kliničkim ispitivanjima i značajna pristranost prilikom objavljivanja kliničkih ispitivanja. Zbog toga su autori sustavnog pregleda odlučili da neće proučiti podatke iz znanstvenih časopisa (kako se inače rade sustavni pregledi) već iz dokumentacije nastale tijekom postupka dobivanja odobrenja za stavljanje lijekova na tržište. Ti su podaci dobiveni od regulatornih tijela Velike Britanije, Sjedinjenih Američkih Država, Europske agencije za lijekove, Japana, a dobivena su i izvješća o kliničkih ispitivanja proizvođača navedenih lijekova (nakon dugotrajne medijske kampanje). To je autorima sustavnog pregleda omogućilo provjeru podataka iz randomiziranih placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja provedenih u odraslih i djece s potvrđenom ili sumnjom na prirodnu izloženost gripi.

Autori su nakon procjene oko 160.000 stranica regulatornih dokumenata zaključili kako postoje značajni problemi u ustroju i provedbi ispitivanja, prikazu rezultata i dostupnosti podataka iz mnogih kliničkih ispitivanja.

Što je pronađeno?

U sustavnom pregledu korišteni su podatci 46 kliničkih ispitivanja (20 u kojih je primijenjen oseltamivir i 26 u kojih je primijenjen zanamivir). Uočeni su problemi u ustroju mnogih uključenih kliničkih ispitivanja, što je utjecalo na pouzdanost u rezultate. Oba lijeka smanjuju trajanje simptoma gripe manje od jednog dana. Oseltamivir nije imao utjecaj na broj hospitalizacija, temeljem podataka svih ljudi koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima oseltamivira. Klinička ispitivanja zanamivira nisu bilježila navedeni ishod. Učinci na upalu pluća i druge komplikacije gripe (kao bronhitis, upala srednjeg uha i upala sinusa) nisu pouzdano opisivani, što je vidljivo iz test-lista ispitanika u dokumentaciji kliničkih ispitivanja. Ukazano je na ograničenja dijagnostičkih kriterija za upalu pluća. Regulatorna tijela uočila su nedostatak u dnevnicima ispitanika tijekom njihova praćenja. Kod djece s astmom nije bilo jasnog učinka na vrijeme potrebno do prvog ublažavanja simptoma gripe.

Klinička ispitivanja u prevenciji gripe pokazala su da oseltamivir i zanamivir smanjuju rizik simptomatske gripe u pojedinaca i ukućana. Nema dokaza učinkovitosti na gripu bez simptoma ili na bolest sličnu gripi, ali uočeni problemi u provedbi kliničkih ispitivanja onemogućavaju donošenje konačnog zaključka.

Oseltamivir je povezan s nastankom mučnine, povraćanja, glavobolje, bubrežnih i psihijatrijskih događaja; zadnje tri nuspojave pojavile su se nakon korištenja lijeka u svrhu sprječavanja gripe (profilaksa). Nejasan je učinak na srce: ispitivani lijekovi mogu smanjiti srčane simptome, ali mogu dovesti do ozbiljnih problema srčanog ritma. Terapijska klinička ispitivanja zanamivirom u odraslih nisu dovela do povećanog rizika neželjenih događaja. Nedostatni su dokazi mogućeg štetnog djelovanja u terapijskim kliničkim ispitivanjima zanamivirom u djece.

Podudarnost s procjenom drugih tijela

Nedostatak prikladnih dokaza koji pokazuju učinak na komplikacije gripe slaže se sa zaključkom Američke agencije za hranu i lijekove (FDA). FDA dozvoljava tvrdnju učinkovitosti oba lijeka za prevenciju i liječenje simptoma gripe, ali ne i ostale učinke uključujući prekid prijenosa širenja virusa gripe između osoba ili prevencije upale pluća. FDA opisuje sveukupno djelovanje oba lijeka kao umjereno.

Mehanizam djelovanja blagotvornih učinaka

Ovi rezultati pokazuju da snižen imunološki odgovor s niskom razinom tvari koje potiču upalu (proinflamatornih citokina) pod utjecajem oseltamivir karboksilata može smanjiti simptome gripe neovisno o zaustavljanju umnažanja virusa gripe. Mogući učinak oseltamivira na smanjenje temperature (hipotermički ili antipiretički učinak) na središnji živčani sustav može doprinijeti ublažavanju simptoma. Tvrdnja da oseltamivir ima učinak na prekid širenja virusa i smanjenje komplikacija nije potkrijepljena dostupnim podatcima.

Predloženi mehanizam djelovanja sa strane proizvođača specifičan za virus gripe ne podudara se s kliničkim dokazima koji upućuju na sustavno i centralno djelovanje.