Nosso objetivo foi avaliar, a partir de ensaios clínicos controlados randomizados, quais remédios melhoram desfechos de saúde em adultos com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).
Introdução
A SDRA é uma condição que coloca em risco a vida da pessoa afetada. A SDRA é causada por uma lesão pulmonar, por exemplo por infecções como pneumonia ou septicemia, ou por um trauma. As pessoas com SDRA ficam internadas na unidade de terapia intensiva e precisam de aparelhos (ventilação mecânica) para poder respirar. Após a alta hospitalar, muitas pessoas que sobrevivem à SDRA sofrem de fraqueza muscular, fadiga, baixa qualidade de vida e podem não estar aptas para o trabalho 12 meses depois. Apesar das melhorias nas técnicas de manejo da SDRA, as taxas de mortalidade ainda são muito elevadas. O uso de remédios pode ajudar a reparar os danos nos pulmões ou limitar a resposta do corpo à lesão (por exemplo, ao reduzir qualquer excesso de líquido que possa se acumular em volta dos pulmões lesionados).
Características do estudo
Buscamos todas as evidências disponíveis até 10 de dezembro de 2018. Incluímos 48 estudos, envolvendo 6299 pessoas com SDRA. Esses estudos avaliaram 20 tipos diferentes de remédios. Três estudos estão aguardando classificação (pois faltam detalhes para que possam ser avaliados) e 18 estudos ainda estão em andamento. Encontramos diferenças entre os estudos incluídos, como a gravidade da SDRA, ou possíveis diferenças no manejo clínico dos pacientes e nas doses dos remédios. Excluímos estudos publicados antes de 2000, a fim de incluir apenas o tratamento clínico atual para pessoas com SDRA (por exemplo, na pressão usada na ventilação mecânica). Porém, muitos estudos não relataram as estratégias de tratamento usadas.
Incluímos cinco tipos de remédios nas principais comparações da revisão: corticosteroides, surfactantes, N-acetilcisteína, estatinas e beta-agonistas. Estes remédios foram comparados ao placebo ou aos cuidados padrão.
Principais resultados
Embora os corticosteroides possam reduzir o número de pessoas que morrem nos três primeiros meses, e os beta-agonistas provavelmente aumentem ligeiramente o risco de morte precoce, encontramos tanto um aumento quanto uma diminuição das mortes em nossas análises para esses remédios. Não encontramos evidência de que surfactantes, N-acetilcisteína ou estatinas fizessem diferença no número de pessoas que morrem no prazo de três meses. Apenas dois estudos (um que avaliou esteroides, e um surfactante) relataram mortes após três meses. Porém essa evidência foi considerada incerta.
As estatinas ou os esteroides podem fazer pouca ou nenhuma diferença na duração da ventilação mecânica, mas não temos certeza sobre a evidência para os esteroides. Da mesma forma, não temos certeza se os surfactantes reduzem o uso de ventilação mecânica. Os esteroides podem reduzir o número de dias que a pessoa não precisa de ventilação mecânica (sem ventilador até ao 28º dia). Mas os beta-agonistas podem não reduzir os dias sem ventilador (embora existam dúvidas sobre a evidência para os beta-agonistas). As estatinas provavelmente fazem pouca ou nenhuma diferença no número de dias sem ventilador; este também foi o caso dos surfactantes (embora, mais uma vez, existam dúvidas sobre a evidência para os surfactantes).
Poucos estudos (e apenas para surfactantes e beta-agonistas) relataram se o remédio analisado foi interrompido por causa de efeitos colaterais graves, e não temos certeza se algum desses remédios causou efeitos colaterais graves. Nenhum estudo avaliou se as pessoas estavam aptas a voltar ao trabalho 12 meses após sua doença.
Qualidade da evidência
Para a maioria dos resultados, a qualidade da evidência é baixa ou muito baixa. Existe evidência de qualidade moderada para alguns resultados com o uso de estatinas e beta-agonistas. Encontramos poucos estudos, com poucos participantes, para alguns desfechos. Em alguns casos encontramos diferenças inexplicáveis entre os resultados de diferentes estudos. Estes fatores reduziram a nossa certeza (ou confiança) nos nossos achados. Além disso, não foi possível mascarar alguns pesquisadores porque o remédio em estudo foi comparado à terapia padrão (sem remédio), o que pode ter distorcido nossos achados.
Conclusão
Existe evidência insuficiente para ter certeza se algum tipo de remédio é eficaz na redução de mortes em pessoas com SDRA, ou na redução do tempo que elas precisam de ventilação mecânica. Nenhum estudo avaliou a aptidão das pessoas para voltarem ao trabalho após 12 meses. A qualidade da evidência foi baixa ou muito baixa para a maioria dos desfechos. Isso reduz nossa confiança nas conclusões da revisão.
Existe evidência insuficiente para ter certeza da efetividade dos corticosteroides, surfactantes, N-acetilcisteína, estatinas ou beta-agonistas na redução da mortalidade em pessoas com SDRA, ou na duração da ventilação mecânica, ou no aumento dos dias sem ventilação. Três estudos que aguardam classificação podem alterar as conclusões desta revisão. Como as possíveis consequências tardias da SDRA são importantes para os sobreviventes, as pesquisas futuras devem fazer um acompanhamento mais longo dos participantes para avaliar o impacto das intervenções na qualidade de vida.
A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma condição de risco de vida causada por lesão direta ou indireta dos pulmões. Apesar das melhorias no manejo clínico (por exemplo, estratégias de proteção pulmonar), a mortalidade desses pacientes é de aproximadamente 40%. Esta é uma atualização de uma revisão publicada pela última vez em 2004.
Avaliar a efetividade de agentes farmacológicos em adultos com SDRA sobre mortalidade, ventilação mecânica, e aptidão para retornar ao trabalho aos 12 meses.
Em 10 de dezembro de 2018 fizemos buscas nas seguintes bases de dados: CENTRAL, MEDLINE, Embase e CINAHL. Também fizemos buscas em plataformas de registro de ensaios clínicos, nas listas de referência dos estudos incluídos e de revisões relevantes e buscamos por literatura cinzenta.
Incluímos ensaios randomizados controlados (ECR) que compararam agentes farmacológicos versus controle (placebo ou terapia padrão) para tratar adultos com SDRA estabelecida. Excluímos estudos que avaliaram o uso de óxido nítrico, prostaciclinas inaladas, ventilação líquida parcial, agentes de bloqueio neuromuscular, intervenções nutricionais e com fluídos, e oxigênio medicinal. Excluímos estudos publicados antes de 2000 devido às mudanças nas estratégias de proteção pulmonar para pessoas com SDRA depois desta data.
Dois autores da revisão, trabalhando de forma independente, selecionaram os estudos para inclusão, fizeram a extração dos dados e avaliaram o risco de viés dos estudos incluídos. Usamos o GRADE para avaliar a qualidade (certeza) das evidências.
Incluímos 48 ECRs com 6299 participantes com diagnóstico de SDRA. Dois estudos incluíram apenas participantes com SDRA leve (também chamada de lesão pulmonar aguda). A maioria dos estudos incluiu participantes com SDRA causada por lesões diretas e indiretas. Houve diferenças entre os estudos, por exemplo, em relação ao tempo de administração ou dose. Devido à falta de clareza nos relatos, não temos certeza se todos os estudos usaram estratégias de proteção pulmonar equivalentes.
Incluímos cinco tipos de agentes nas principais comparações da revisão: corticosteroides, surfactantes, N-acetilcisteína, estatinas e beta-agonistas. Incluímos outras 15 substâncias (sivelestat, células-tronco mesenquimais, ulinastatina, anisodimina, inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA), ECA humana recombinante2 (palifermina), AP301, fator estimulante de granulócito-macrófago (GM-CSF), levosimendan, prostaciclinas, lisofilina, cetaconazol, nitroglicerinas, ácido L-2-oxotiazolidina-4-carboxílico (OTZ), e cloridrato de penehiclidina).
Baseado no GRADE, rebaixamos a qualidade da evidência devido à imprecisão (poucos estudos e poucos participantes), limitações do estudo (por exemplo, alto riscos de viés) e inconsistência (por exemplo, diferenças entre os dados do estudo).
Corticosteroides versus placebo ou terapia padrão
Os corticosteroides podem reduzir a mortalidade por qualquer causa nos primeiros três meses, em 86 por 1000 pacientes (variando entre 161 menos mortes até 19 mais mortes). Porém, o intervalo de confiança (IC) de 95% incluiu a possibilidade de aumento e de redução das mortes (razão de risco (RR) 0,77, IC 95% 0,57 a 1,05; 6 estudos, 574 participantes; evidência de baixa qualidade). Como a qualidade da evidência é muito baixa, estamos incertos quanto ao achado dos corticosteroides produzirem pouca ou nenhuma diferença na mortalidade tardia (depois de três meses) por qualquer causa (RR 0,99, IC 95% 0,64 a 1,52; 1 estudo, 180 participantes), ou na duração da ventilação mecânica (diferença média (MD) -4,30, IC 95% -9,72 a 1,12; 3 estudos, 277 participantes). Os corticoides podem melhorar o número de dias sem ventilador (DSV) até o dia 28 (MD 4.09, IC 95% 1.74 a 6.44; 4 estudos, 494 participantes; evidência de baixa qualidade). Nenhum estudo relatou eventos adversos que levassem à descontinuação da medicação analisada, ou aptidão dos participantes para retornarem ao trabalho (ART) após 12 meses.
Surfactantes versus placebo ou terapia padrão
Não temos certeza se os surfactantes fazem pouca ou nenhuma diferença na mortalidade precoce (RR 1,08, IC 95% 0,91 a 1,29; 9 estudos, 1338 participantes), ou se reduzem a mortalidade tardia por qualquer causa (RR 1,28, IC 95% 1,01 a 1,61; 1 estudo, 418 participantes). Da mesma forma, não temos certeza se os surfactantes reduzem a duração da ventilação mecânica (MD -2,50, IC 95% -4,95 a -0,05; 1 estudo, 16 participantes), ou se fazem pouca ou nenhuma diferença para o DSV (MD -0,39, IC 95% -2,49 a 1,72; 2 estudos, 344 participantes), ou para eventos adversos que levam à descontinuação da medicação do estudo (RR 0,50, IC 95% 0,17 a 1,44; 2 estudos, 88 participantes). Não temos certeza sobre esses efeitos porque a qualidade dessa evidência é muito baixa. Nenhum estudo relatou ART.
N-acetilcisteína versus placebo
Como a qualidade da evidência é muito baixa, não temos certeza se a N-acetilcisteína faz pouca ou nenhuma diferença na mortalidade precoce (RR 0,64, IC 95% 0,32 a 1,30; 1 estudo, 36 participantes). Nenhum estudo avaliou mortalidade tardia por qualquer causa, duração da ventilação mecânica, DSV, eventos adversos que levassem à descontinuação do medicamento em estudo, ou ART.
Estatinas versus placebo
As estatinas provavelmente fazem pouca ou nenhuma diferença na mortalidade precoce (RR 0,99, IC 95% 0,78 a 1,26; 3 estudos, 1344 participantes; evidência de qualidade moderada) ou no DSV (MD 0,40, IC 95% -0,71 a 1,52; 3 estudos, 1342 participantes; evidência de qualidade moderada). As estatinas podem fazer pouca ou nenhuma diferença na duração da ventilação mecânica (MD 2,70, IC 95% -3,55 a 8,95; 1 estudo, 60 participantes; evidência de baixa qualidade). Um estudo relatou eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento, porém não pudemos incluir esse dado porque ele não relatado de forma clara. Nenhum estudo avaliou mortalidade tardia por qualquer causa ou ART.
Beta-agonistas versus placebo
Os beta-agonistas provavelmente aumentam ligeiramente a mortalidade precoce em 40 por 1000 pacientes (variando entre mais 119 até menos 25 mortes). Porém, o IC 95% inclui a possibilidade de aumento e de redução da mortalidade (RR 1,14, IC 95% 0,91 a 1,42; 3 estudos, 646 participantes; evidência de qualidade moderada). Como a qualidade da evidência é muito baixa, não temos certeza se os beta-agonistas aumentam o DSV (MD -2,20, IC 95% -3,68 a -0,71; 3 estudos, 646 participantes), ou se fazem pouca ou nenhuma diferença na ocorrência de eventos adversos que levam à descontinuação do medicamento (um estudo relatou pouca ou nenhuma diferença entre os grupos, e um estudo relatou mais eventos no grupo beta-agonista). Nenhum estudo avaliou mortalidade tardia por qualquer causa, duração da ventilação mecânica, ou ART.
Tradução do Centro Afiliado Rio de Janeiro / Faculdade de Medicina de Petrópolis, Cochrane Brazil (Ana Luiza Cabrera Martimbianco e Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br