คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ anti-interleukin-13 or anti-interleukin-4 agents เปรียบเทียบกับ placebo, anti-immunoglobulin E agents or anti-interleukin-5 agents ในการรักษาเด็ก วัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ที่เป็นโรคหอบหืด
ความเป็นมา
Immunoglobulin E และ interleukin-5 เป็นสารเคมีในร่างกายที่ก่อให้เกิดการแพ้ (หรือการตอบสนองต่อการแพ้) ของทางเดินหายใจและทำให้เกิดอาการหอบหืด ผู้ที่เป็นโรคหอบหืดรุนแรงบางคนใช้ยาที่มีเป้าหมายต่อ immunoglobulin E หรือ interleukin-5 แต่ยาเหล่านี้ไม่ได้ผลสำหรับทุกคน และเนื่องจาก interleukin-4 และ interleukin-13 เป็นสารเคมีในร่างกายของเราที่ก่อให้เกิดการแพ้ (หรือการตอบสนองต่อการแพ้) ของทางเดินหายใจ เราจึงต้องการจะทราบว่ายาที่มีเป้าหมายยับยั้ง interleukin-4 และ interleukin-13 ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพหรือไม่ (เทียบกับยาหลอก - สารที่ไม่มีผลการรักษา) ในการทำให้อาการหรือคุณภาพชีวิตของผู้เป็นโรคหอบหืดดีขึ้น
ลักษณะของการศึกษา
เราพบการศึกษาทดลอง 41 การศึกษา ที่เปรียบเทียบ anti-interleukin-4 หรือ anti-interleukin-13 agents (หรือทั้งสองชนิดรวมกัน) กับยาหลอกในผู้ที่เป็นโรคหอบหืด ไม่พบการศึกษาที่เกี่ยวข้อง ที่เปรียบเทียบ anti-interleukin-4 or -13 agents กับ anti-interleukin-5 หรือ anti-immunoglobulin-E agents ได้รวบรวมข้อมูลจาก 29 การศึกษา (ผู้เข้าร่วม 10,604 คน) ในการทบทวนวรรณกรรมนี้ ซึ่งรวบรวมหลักฐานจนถึง ตุลาคม 2020 คนส่วนใหญ่ที่เข้าร่วมในการศึกษาทดลองที่รวบรวมมานี้ มีอาการหอบหืดที่ไม่สามารถควบคุมได้ในระดับปานกลางหรือรุนแรง และอายุเฉลี่ยในแต่ละการศึกษาอยู่ระหว่าง 22 ถึง 55 ปี มีเพียง 5 การศึกษาเท่านั้นที่อนุญาตให้เด็กและวัยรุ่นเข้าร่วมในการศึกษาได้ คิดเป็นสัดส่วนน้อยกว่า 5% ของผู้เข้าร่วมทั้งหมดในการทบทวนปัจจุบัน การศึกษาทดลองส่วนใหญ่ทดสอบว่า dupilumab ตัวแทน interleukin-4 agents (4 การศึกษา) หรือ anti-interleukin-13 agents, lebrikizumab (8 การศึกษา) หรือ tralokinumab (9 การศึกษา) ดีกว่ายาหลอกหรือไม่
ผลลัพธ์สำคัญ
เมื่อเรารวบรวมข้อมูลที่ได้จาก 29 การศึกษา เราพบว่ายาเหล่านี้ลดจำนวนผู้ที่มีอาการกำเริบและการทำงานของปอดดีขึ้นจนถึงระดับที่บุคคลจะรู้สึกว่าได้ประโยชน์ คุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพและการควบคุมโรคหอบหืดดีขึ้นเพียงเล็กน้อย แต่ขนาดของผลกระทบเหล่านี้ยังไม่ดีพอสำหรับคนที่เป็นโรคหอบหืดจะรู้สึกถึงประโยชน์ที่ได้รับ มีการลดการรับประทานคอร์ติโคสเตียรอยด์ได้ 16 เปอร์เซ็นต์ แม้ว่าความเชื่อมั่นของเราในผลลัพธ์นี้ต่ำ แม้ว่าจะไม่พบผลข้างเคียงที่ร้ายแรงเพิ่มขึ้น (เช่น เหตุการณ์ทางการแพทย์ที่ไม่พึงปรารถนาซึ่งส่งผลให้เสียชีวิต; เป็นอันตรายถึงชีวิต; ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล; ส่งผลให้ทุพพลภาพ/ไร้ความสามารถอย่างถาวรหรืออย่างมีนัยสำคัญ หรือเป็นความพิการแต่กำเนิด) แต่จำนวนผู้ที่มีผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก ผลข้างเคียงที่รายงานบ่อยที่สุดในผู้เข้าร่วมการรักษาด้วย anti-interleukin-13/-4 agents ได้แก่ การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน หวัด ปวดหัว หรือปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด ผลการวิจัยยังแสดงให้เห็นว่าข้อมูลเกี่ยวกับตัวชี้วัดในเลือด (blood markers: blood eosinophils and serum periostin) และระดับไนตริกออกไซด์ที่หายใจออกมา (exhaled nitric oxide levels) อาจช่วยทำนายประสิทธิภาพของยาเหล่านี้ในบุคคลที่เป็นโรคหอบหืด โดยสรุป ยาเหล่านี้น่าจะเป็นประโยชน์กับผู้ป่วยบางราย ที่เป็นโรคหอบหืดรุนแรงหรือควบคุมไม่ได้ด้วยการรักษาอื่นๆ และจุดประสงค์ของการรักษาคือการลดจำนวนครั้งของการกำเริบของอาการหอบหืด
คุณภาพของหลักฐาน
การศึกษาที่รวบรวมมาโดยทั่วไปได้รับการออกแบบมาเป็นอย่างดีและมีการรายงานอย่างดี ผู้เข้าร่วมในการศึกษาทดลองและผู้ที่ทำการวิจัยไม่ทราบว่าใครได้รับการรักษาแบบใด ซึ่งทำให้มั่นใจได้ว่ามีการประเมินการรักษาอย่างยุติธรรม โดยรวมแล้วเราสามารถมั่นใจในบทสรุปของการทบทวนวรรณกรรมนี้ได้
จากจำนวนหลักฐานทั้งหมดเมื่อเทียบกับ placebo, anti-interleukin-13/-4 agents อาจสัมพันธ์กับการลดอาการกำเริบที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือการเข้ารับการตรวจ ED แต่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยโรคหอบหืด ไม่มีการดีขึ้นของคุณภาพชีวิตและการควบคุมอาการหอบหืด ดังนั้น anti-interleukin-13 or anti-interleukin-4 agents อาจจะเหมาะสำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นโรคหอบหืดที่ไม่สามารถควบคุมได้ในระดับปานกลางถึงรุนแรงซึ่งไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่นๆ ข้อสรุปเหล่านี้โดยทั่วไปได้รับการสนับสนุนโดยหลักฐานที่มีความเชื่อมั่นปานกลางหรือสูง จากการศึกษาที่มีระยะเวลาการสังเกตนานถึงหนึ่งปี
การกำหนดเป้า เส้นทางอิมมิวโนกลอบูลิน-E (immunoglobulin E pathway) และเส้นทางอินเตอร์ลิวคิน-5 (interleukin-5 pathway) ด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดีจำเพาะ (specific monoclonal antibodies) ที่มีฤทธิ์ต้านไซโตไคน์หรือตัวรับของพวกมัน (cytokines or their receptors) จะได้ผลในผู้ป่วยโรคหอบหืดอย่างรุนแรง (severe asthma) อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยที่มีการตอบสนองไม่เท่าที่ควรต่อสารชีววิทยาเหล่านี้ และเนื่องจาก interleukin-4 และ interleukin-13 อีกทั้งการส่งสัญญาณผ่าน interleukin-4 receptor มีผลกระทบหลายประการต่อชีววิทยาของโรคหอบหืด การรักษาที่กำหนดเป้าหมายต่อ interleukin-4 และ -13 (ทั้งแบบแยกส่วนและรวมกัน) จึงได้รับการพัฒนาขึ้น
เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ anti-interleukin-13 or anti-interleukin-4 agents เปรียบเทียบกับ placebo, anti-immunoglobulin E agents or anti-interleukin-5 agents ในการรักษาเด็ก วัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ที่เป็นโรคหอบหืด
ค้นหาการศึกษาทดลองจาก Cochrane Airways Trials Register ซึ่งดูแลโดยผู้เชี่ยวชาญด้านข้อมูลของกลุ่มและค้นหาจาก US National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov และ World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform ได้ดำเนินการค้นหาเมื่อวันที่ 16 ตุลาคม 2020
เรารวมการศึกษาทดลองแบบ parallel-group randomised controlled trials ที่เปรียบเทียบ anti-interleukin-13 หรือ -4 agents (หรือยาที่กำหนดเป้าหมายทั้ง interleukin-13 and interleukin-4) กับ placebo ในวัยรุ่นและผู้ใหญ่ (อายุ 16 ปีขึ้นไป) หรือเด็ก (อายุน้อยกว่า 16 ปี) ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคหอบหืด ผู้เข้าร่วมการศึกษาอาจได้รับยาที่ออกฤทธิ์สั้นหรือยาวตามปกติ (เช่น inhaled corticosteroids (ICS) long-acting beta adrenoceptor agonists (LABA), long-acting muscarinic antagonists (LAMA), and/or leukotriene receptor antagonists)
เราใช้ระเบียบวิธีการวิจัยตามมาตรฐานของ Cochrane
เรารวบรวม RCT 41 การศึกษา ในจำนวนนี้ มีการศึกษาทดลอง 29 การศึกษา สามารถนำข้อมูลมาใช้ในการวิเคราะห์เชิงปริมาณ (quantitative analyses) ผู้ป่วยโรคหอบหืด 10,604 คน ได้รับยา anti-interleukin-13 or anti-interleukin-4 agents (กลุ่มรักษา) หรือ placebo (กลุ่มเปรียบเทียบ) ไม่พบการศึกษาที่เกี่ยวข้อง ที่กลุ่มเปรียบเทียบเป็น anti-immunoglobulin agent หรือ anti-interleukin-5 agent การศึกษามีระยะเวลาระหว่าง 2 ถึง 52 (มัธยฐาน 16) สัปดาห์ อายุเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมการศึกษา อยู่ระหว่าง 22 ถึง 55 ปี มีเพียง 5 การศึกษาเท่านั้นที่อนุญาตให้เด็กและวัยรุ่นเข้าร่วมในการศึกษาได้ คิดเป็นสัดส่วนน้อยกว่า 5% ของผู้เข้าร่วมทั้งหมดในการทบทวนปัจจุบัน ผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่มีอาการหอบหืดในระดับปานกลางหรือรุนแรงที่ไม่สามารถควบคุมได้ อนุญาตหรือจำเป็นต้องใช้ ICS ร่วมด้วย ในการศึกษาส่วนใหญ่ (21 จาก 29) ที่รวบรวมในการทบทวนวรรณกรรมนี้ ไม่อนุญาตให้ใช้ maintenance systemic corticosteroids ใน 19 การศึกษา มีการอนุญาตหรือจำเป็นต้องใช้ใน 5 การศึกษา (ไม่มีการรายงานในอีก 5 การศึกษา) สำหรับ anti-interleukin-13/-4 agents ที่ได้รับการประเมินบ่อยที่สุด ได้แก่ 4 การศึกษาประเมิน dupilumab (300 มก. สัปดาห์ละครั้ง (Q1W), 200 มก. ทุก 2 สัปดาห์ (Q2W), 300 มก. Q2W, 200 มก. ทุก 4 สัปดาห์ ( Q4W), 300 มก. Q4W โดยการฉีดใต้ผิวหนัง (SC)); 8 การศึกษาประเมิน lebrikizumab (37.5 มก. Q4W, 125 มก. Q4W, 250 มก. Q4W โดยการฉีด SC); และ 9 การศึกษา (ผู้เข้าร่วม 3259 คน) ประเมิน tralokinumab (75 มก. Q1W, 150 มก. Q1W, 300 มก. Q1W, 150 มก. Q2W, 300 มก. Q2W, 600 มก. Q2W, 300 มก. Q4W โดยการฉีด SC; 1/5/10 มก./กก. ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (IV)); โดย anti-interleukin-13 หรือ -4 agents ทัั้งหมดเปรียบเทียบกับ placebo
ความเสี่ยงของการมีอคติโดยทั่วไปถือว่าต่ำหรือไม่ชัดเจน (มีรายละเอียดไม่เพียงพอ) มี 9 การศึกษาถือว่ามีความเสี่ยงสูงจาก attrition bias และ 3 การศึกษามีความเสี่ยงสูงจาก reporting bias
ผลลัพธ์ต่อไปนี้เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์หลัก (primary outcomes) อัตราการกำเริบที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือแผนกฉุกเฉิน (exacerbations requiring hospitalisation or ED) อาจต่ำกว่าในผู้เข้าร่วมที่ได้รับ tralokinumab เมื่อเทียบกับ placebo (rate ratio 0.68, 95% CI 0.47 ถึง 0.98 หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง ข้อมูลที่มีอยู่สำหรับ tralokinumab (anti-interleukin-13) เท่านั้น) ในผู้เข้าร่วมที่ได้รับ interleukin-13/-4 agents, คะแนนแบบสอบถามคุณภาพชีวิตโรคหอบหืด (adjusted asthma quality of life questionnaire score) มีค่าเฉลี่ยดีขึ้นเมื่อเทียบกับ placebo เท่ากับ 0.18 หน่วย (95% CI 0.12 ถึง 0.24 หลักฐานความเชื่อมั่นสูง); อย่างไรก็ตาม การค้นพบนี้ถือว่าไม่มีการดีขึ้นของอาการทางคลินิก (clinically relevant improvement) มีแนวโน้มว่าจะมีความแตกต่างกันเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยระหว่างกลุ่ม ในสัดส่วนของผู้ป่วยที่รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจากทุกสาเหตุ (anti-interleukin-13/-4 agents เทียบกับ placebo, OR 0.91, 95% CI 0.76 ถึง 1.09; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง)
ส่วนผลลัพธ์รอง (secondary outcomes) อาจมีความแตกต่างเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยระหว่างกลุ่ม ในสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบที่ต้องใช้ oral corticosteroids (anti-interleukin-13/-4 agents เทียบกับ placebo, rate ratio 0.98, 95% CI 0.72 ถึง 1.32; หลักฐานความแน่นอนต่ำ) Anti-interleukin-13/-4 agents อาจมีผลในการควบคุมโรคหอบหืด โดยการประเมินด้วย asthma control questionnaire score (anti-interleukin-13/-4 agents เทียบกับ placebo, mean difference -0.19; 95% CI -0.24 ถึง -0.14); อย่างไรก็ตาม ขนาดของผลลัพธ์นี้ถือว่าไม่มีการดีขึ้นของอาการทางคลินิก ผู้ที่ได้รับ anti-interleukin-13/-4 agents มีสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใด ๆ มากกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ placebo (OR 1.16, 95% CI 1.04 ถึง 1.30; หลักฐานที่มีความเชื่อมั่นสูง); เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รายงานบ่อยที่สุดในผู้เข้าร่วมที่ได้รับ anti-interleukin-13/-4 agents ได้แก่ nasopharyngitis การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ปวดศีรษะ และปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด ผลรวมของผลการสำรวจ อัตราของการกำเริบที่ต้องใช้ oral corticosteroids (OCS) หรือการรักษาในโรงพยาบาลหรือการเข้ารับการตรวจแผนกฉุกเฉิน อาจต่ำกว่าในผู้เข้าร่วมที่ได้รับ anti-interleukin-13/-4 agents เทียบกับ placebo (rate ratio 0.71, 95% CI 0.65 ถึง 0.77 หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ)
ผลลัพธ์โดยทั่วไป มีความสอดคล้องกันระหว่างกลุ่มย่อยสำหรับตัวแทนประเภทต่างๆ (anti-interleukin-13 or anti-interleukin-4) ระยะเวลาของการศึกษาและความรุนแรงของโรค การวิเคราะห์กลุ่มย่อยตามหมวดหมู่ของการอักเสบของ T helper 2 (TH2 inflammation) ชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่มากขึ้นในผู้ป่วยที่มี biomarkers การอักเสบในระดับที่สูง (blood eosinophils, exhaled nitric oxide and serum periostin)
แปลโดย นายแพทย์โยธี ทองเป็นใหญ่ หน่วยโรคภูมิแพ้และภูมิคุ้มกัน ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา Dr. Yothi Tongpenyai MD., M.Sc.; Dec 25, 2021