Pregunta de la revisión
Se evaluó la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la interleucina 13 o la interleucina 4, en comparación con el placebo, los agentes antiinmunoglobulina E o los inhibidores de la interleucina 5, para el tratamiento de niños, adolescentes o adultos con asma.
Antecedentes
La inmunoglobulina E y la interleucina 5 son sustancias químicas del organismo que favorecen la alergia (o una respuesta alérgica) en las vías respiratorias y provocan los síntomas del asma. Algunas personas con asma grave toman medicamentos que actúan sobre la inmunoglobulina E o a la interleucina 5, pero estos medicamentos no funcionan para todo el mundo. Debido a que la interleucina 4 y la interleucina 13 son también sustancias químicas de nuestro organismo que promueven la alergia (o una respuesta alérgica) en las vías respiratorias, se analizó si los medicamentos que actúan sobre ellas son seguros y eficaces (en comparación con el placebo, una sustancia que no tiene efecto terapéutico) para mejorar los síntomas o la calidad de vida de las personas con asma.
Características de los estudios
Se encontraron 41 estudios que compararon inhibidores de la interleucina 4 o de la interleucina 13 (o sustancias dirigidas tanto a la interleucina 13 como a la interleucina 4) con placebo en personas con asma. No se identificaron estudios relevantes en los que se compararan los inhibidores de la interleucina 4 o 13 con los inhibidores de la interleucina 5 o sustancias antiinmunoglobulina. Veintinueve de los estudios incluidos (10 604 participantes) aportaron información que sirvió para esta revisión. La evidencia presentada es actual hasta octubre de 2020. La mayoría de las personas que participaron en los estudios incluidos tenían asma moderada o grave no controlada y la media de edad de las personas en cada estudio varió entre 22 y 55 años. Sólo cuatro estudios permitieron el reclutamiento de niños y adolescentes y los participantes de este grupo de edad representaron menos del 5% de los que aportaron datos a la revisión. La mayoría de los estudios analizaron si el dupilumab, un inhibidor de la interleucina 4 (cuatro estudios), o los inhibidores de la interleucina 13 lebrikizumab (ocho estudios) o tralokinumab (nueve estudios), eran mejores que el placebo.
Resultados clave
Cuando se agrupó la información proporcionada por los 29 estudios, se mostró que estos medicamentos reducían el número de personas que sufrían crisis asmáticas y mejoraban la función pulmonar hasta un nivel en el que una persona podía sentir el beneficio. También se observaron pequeñas mejorías en la calidad de vida relacionada con la salud y el control del asma, pero la magnitud de estos efectos no fue lo suficientemente grande como para que una persona con asma sintiera el beneficio. También se observó una reducción del 16% en la dosis de corticosteroides orales, aunque la confianza en este hallazgo es baja. Aunque no se observó un aumento de los efectos secundarios graves (es decir, cualquier episodio médico adverso que provoque la muerte; que ponga en peligro la vida; que requiera hospitalización; que provoque una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; o que sea un defecto congénito), el número de personas que tuvieron algún efecto secundario aumentó en comparación con las que tomaron placebo. Los efectos secundarios notificados con más frecuencia por los participantes tratados con inhibidores de la interleucina 13/4 fueron infección de las vías respiratorias superiores, resfriados, dolores de cabeza o reacciones en el sitio de inyección. Los resultados también mostraron que la información sobre los marcadores sanguíneos (eosinófilos en sangre y periostina en suero) y los niveles de óxido nítrico exhalado podrían ayudar a predecir la eficacia de estos medicamentos en un individuo con asma. En resumen, estos medicamentos probablemente son útiles para algunas personas con asma grave o no controlada cuando otros tratamientos no han funcionado y el propósito del tratamiento es reducir el número de crisis asmáticas experimentadas.
Calidad de la evidencia
En general, los estudios incluidos estaban bien diseñados y su información bien presentada. Las personas que participaron en los estudios y los que realizaron la investigación no sabían qué tratamiento estaban recibiendo, lo que garantiza una evaluación justa de los tratamientos. En general, es posible confiar en las conclusiones de esta revisión.
Según la totalidad de la evidencia, en comparación con el placebo, los inhibidores de la interleucina 13/4 se asocian probablemente con una reducción de las exacerbaciones que requieren hospitalización o visita a urgencias, a costa de un aumento de los eventos adversos, en los pacientes con asma. No se identificaron mejorías clínicamente relevantes en la calidad de vida relacionada con la salud o el control del asma. Por lo tanto, los inhibidores de la interleucina 13 o de la interleucina 4 podrían ser apropiados para los adultos con asma no controlada de moderada a grave que no han respondido a otros tratamientos. Estas conclusiones se apoyan generalmente en evidencia de certeza moderada o alta basada en estudios con un periodo de observación de hasta un año.
Actuar sobre la vía de la inmunoglobulina E y la de la interleucina 5 con anticuerpos monoclonales específicos dirigidos contra las citocinas o sus receptores es eficaz en pacientes con asma grave. Sin embargo, hay pacientes que tienen respuestas subóptimas a estos productos biológicos. Debido a que la interleucina 4 y la interleucina 13, que señalizan a través del receptor de la interleucina 4, tienen varios efectos en la biología del asma, se han desarrollado tratamientos dirigidos a la interleucina 4 y a la interleucina 13 (tanto de forma individual como combinada).
Evaluar la eficacia y la seguridad de los agentes inhibidores de la interleucina 13 o interleucina 4, en comparación con el placebo, los agentes antiinmunoglobulina E o los inhibidores de la interleucina 5, para el tratamiento de niños, adolescentes o adultos con asma.
Se identificaron los estudios a partir del Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías respiratorias (Cochrane Airways), que mantiene el documentalista del grupo y a través de búsquedas en el US National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov y en la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud. La búsqueda se realizó el 16 de octubre de 2020.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados de grupos paralelos que compararon inhibidores de la interleucina 13 o 4 (o sustancias que actúan tanto sobre la interleucina 13 como la interleucina 4) con placebo en adolescentes y adultos (de 16 años o más) o niños (menores de 16 años), con diagnóstico de asma; los participantes podían recibir su medicación habitual de acción corta o prolongada (p.ej., corticosteroides inhalados [CSI], agonistas beta adrenérgicos de acción prolongada [LABA], antagonistas muscarínicos de acción prolongada [LAMA] o antagonistas de los receptores de leucotrienos) siempre que no formaran parte del tratamiento asignado al azar.
Se utilizaron los métodos estándar previstos por Cochrane.
Se identificaron e incluyeron 41 ECA. De ellos, 29 estudios aportaron datos a los análisis cuantitativos, asignando al azar a 10 604 personas con asma a recibir un inhibidor de la interleucina 13 (intervención) o de la interleucina 4 (intervención), o un placebo (comparador). No se identificaron estudios relevantes en los que el comparador fuera un agente antiinmunoglobulina o un inhibidor de la interleucina 5. Los estudios tuvieron una duración de entre dos y 52 semanas (mediana de 16). La media de edad de los participantes en los estudios incluidos varió entre 22 y 55 años. Sólo cinco estudios permitieron la inclusión de niños y adolescentes, lo que representa menos del 5% del total de participantes que aportaron datos a la presente revisión. La mayoría de los participantes tenían asma moderada o grave no controlada. El uso concomitante de CSI se permitió o se exigió en la mayoría (21 de 29) de los estudios incluidos. El uso de corticosteroides sistémicos de mantenimiento no se permitió en 19 estudios y se permitió o requirió en cinco estudios (información no proporcionada en cinco estudios). En cuanto a los inhibidores de la interleucina 13/4 más comúnmente evaluados, cuatro estudios evaluaron el dupilumab (300 mg una vez por semana, 200 mg una vez cada dos semanas, 300 mg una vez cada dos semanas, 200 mg una vez cada cuatro semanas, 300 mg una vez cada cuatro semanas, cada uno administrado por inyección subcutánea [s.c.]); ocho estudios evaluaron el lebrikizumab (37,5 mg una vez cada cuatro semanas, 125 mg una vez cada cuatro semanas, 250 mg una vez cada cuatro semanas, cada uno administrado por inyección s.c.); y nueve estudios (3259 participantes) evaluaron el tralokinumab (75 mg una vez por semana, 150 mg una vez por semana, 300 mg una vez por semana, 150 mg una vez cada dos semanas, 300 mg una vez cada dos semanas, 600 mg una vez cada dos semanas, 300 mg una vez cada cuatro semanas, cada uno administrado por inyección s.c.; 1/5/10 mg/kg administrados por inyección intravenosa [i.v.]); todos los inhibidores de la interleucina 13 o 4 se compararon con placebo.
En general, el riesgo de sesgo se consideró bajo o incierto (no se proporcionaron daots suficientes); nueve estudios se consideraron con alto riesgo de sesgo de desgaste y tres estudios se consideraron con alto riesgo de sesgo de notificación.
Los siguientes resultados se refieren a los desenlaces principales. La tasa de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita al servicio de urgencias (SU) fue probablemente menor en los participantes que recibieron tralokinumab versus placebo (cociente de tasas 0,68; IC del 95%: 0,47 a 0,98; evidencia de certeza moderada; datos disponibles para tralokinumab [inhibidor de la interleucina 13] solamente). En los participantes que recibieron un inhibidor de la interleucina 13/4, la mejoría media comparado con el placebo en la puntuación ajustada del cuestionario de calidad de vida para el asma fue 0,18 unidades (IC del 95%: 0,12 a 0,24; evidencia de certeza alta); sin embargo, se consideró que este hallazgo no era una mejoría clínicamente relevante. Probablemente hubo poca o ninguna diferencia entre los grupos en la proporción de pacientes que notificaron eventos adversos graves por todas las causas (inhibidores de la interleucina 13/4 versus placebo, OR 0,91; IC del 95%: 0,76 a 1,09; evidencia de certeza moderada).
En cuanto a los desenlaces secundarios, podría haber poca o ninguna diferencia entre los grupos en la proporción de pacientes que presentaron exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales (inhibidores de la interleucina 13/4 versus placebo, cociente de tasas 0,98; IC del 95%: 0,72 a 1,32; evidencia de certeza baja). Es probable que los inhibidores de la interleucina 13/4 mejoren el control del asma según la puntuación del cuestionario de control del asma (inhibidores de la interleucina 13/4 versus placebo, diferencia de medias -0,19; IC del 95%: -0,24 a -0,14); sin embargo, se consideró que la magnitud de este resultado no era una mejoría clínicamente relevante. La proporción de pacientes que presentaron algún evento adverso fue mayor en los que recibieron inhibidores de la interleucina 13/4 en comparación con los que recibieron placebo (OR 1,16; IC del 95%: 1,04 a 1,30; evidencia de certeza alta); los eventos adversos notificados con más frecuencia entre los participantes tratados con inhibidores de la interleucina 13/4 fueron infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, cefalea y reacción en el sitio de inyección. Los resultados agrupados para el desenlace exploratorio, la tasa de exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales (CSO) u hospitalización o visita al servicio de urgencias, podrían ser menores en los participantes que recibieron inhibidores de la interleucina 13/4 versus placebo (cociente de tasas 0,71; IC del 95%: 0,65 a 0,77; evidencia de certeza baja).
Los resultados generalmente fueron consistentes en los subgrupos para las diferentes clases de inhibidores (de la interleucina 13 o de la interleucina 4), las duraciones del estudio y la gravedad de la enfermedad. El análisis de subgrupos basado en la categoría de la inflamación T helper 2 (TH2) indicó una mayor eficacia en los pacientes con mayores niveles de biomarcadores inflamatorios (eosinófilos en sangre, óxido nítrico exhalado y periostina en suero).
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