研究背景
对于大多数患有癫痫的孕妇来说，在孕期坚持抗癫痫治疗对健康十分重要。在过去的25年中，研究显示胎儿在子宫中受到的药物因素作用可增加先天畸形或发育不良的风险。
研究问题
本系统综述旨在了解孕期接触抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AED）是否与儿童的智商、语言和记忆（神经发育）等生理水平发育不良有关。
研究特征
本系统综述中纳入了28项研究。受试者是经常性服用AED的癫痫女性，研究将她们与未患癫痫的女性或患有癫痫但未接受AED治疗的女性进行对照。我们也将接受不同抗癫痫药物作用的儿童进行对照。本系统综述提供的证据更新至2014年5月。
研究结果
-关于在子宫内接触卡马西平（carbamazepine, CBZ）的儿童的证据是相互矛盾的，但这可能是由于这些研究的实施方式存在差异。在年龄较大的儿童中，暴露于CBZ的儿童的智商并不比未暴露的儿童差。尚未发现CBZ剂量与儿童能力之间的联系。
-与不管是否暴露于其他AED的儿童相比，在子宫内暴露于丙戊酸钠（valproate, VPA）的儿童，无论年龄大小，认知能力均发育较差。6项研究发现VPA剂量与儿童能力之间存在联系；较高剂量的药物会导致儿童智商较低。这种差异的程度可能会增加受教育水平较低的风险。
-在子宫内接触CBZ的儿童与接触拉莫三嗪（lamotrigine , LTG）的儿童在技能方面没有差异，但很少有研究对此进行调查。在子宫内接触苯妥英（phenytoin, PHT）、CBZ或LTG的儿童之间也没有差异。
-关于LTG、左乙拉西坦或托吡酯等较新药物的数据非常有限。
研究质量
研究设计的质量各不相同。最新完成的研究往往具有更高的质量评级，这表明其证据更可靠。
结论
本系统综述发现，在子宫内接触VPA的儿童在婴儿期和学龄期神经发育评分较差的风险增加。大多数证据表明，在子宫内接触CBZ与较差的神经发育无关。并非所有使用中的AED或针对儿童神经发育所有方面的数据都可获得。这意味着癫痫女性患者及其医生的决策较为困难。需要进一步的研究使得癫痫女性及其医生能够根据研究证据做出决定，以确定哪种药物适合育龄期。
最重要的发现是：VPA暴露组的智商下降，这足以影响未来的教育和就业结局。然而，对于一些女性来说，VPA是控制癫痫发作最有效的药物。为实现充分的治疗决策，需要在治疗前和受孕咨询时就这些风险进行详细咨询。我们没有足够的关于新型AED的资料，但其中一些是常用处方，需要进行进一步研究。大多数患有癫痫的女性在怀孕期间应该继续服用药物，因为不受控制的癫痫发作也会给产妇带来风险。
越来越多的证据表明，产前暴露于抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AED）与生理异常和神经发育障碍的风险增加之间存在关联。神经发育障碍的特征是：特定缺陷或认知、运动和社交技能方面的一系列的缺陷，这些缺陷可能是短暂的，也可能会持续到成年期。最重要的是识别这些潜在风险，并将其降到最低，且清楚地传达给癫痫女性。
旨在评价产前暴露于常用AED对儿童神经发育结局的影响，并评价证据的方法学质量。
我们检索了Cochrane癫痫组专业注册库（Cochrane Epilepsy Group Specialized Register ）（2014年5月）、Cochrane图书馆（2014年，第4期）中的Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE（via Ovid）（1946年至2014年5月）、EMBASE（2014年5月）、Pharmlinehe（2014年5月）和Reprotox（2014年5月）。我们未对语言进行限制。本系统综述回顾了过去五年的会议摘要以及纳入研究的参考文献列表。
我们纳入的研究类型包括：前瞻性队列对照研究，妊娠期登记并注册的队列研究和随机对照试验。受试者为使用AED治疗的癫痫孕妇；两组对照组为无癫痫疾病的孕妇和患有癫痫但不使用抗癫痫药物的孕妇。
三名作者（RB、JW和JG）独立筛选和纳入研究。五名作者（RB、JW、AS、NA、AJM）完成了资料提取与偏倚风险评价。主要结局是整体认知功能。次要结局包括：特定认知领域的缺陷或神经发育障碍的患病率。由于研究设计和结局的报告存在很大差异，因此研究只能进行有限的数据整合。
共纳入了22项前瞻性队列研究和6项基于注册的研究。研究质量参差不齐。最新的研究往往规模更大，并报告了盲法评价的个体AED结局，这表明研究的方法学质量有所提高。暴露于卡马西平（ carbamazepine, CBZ）（n=50）的儿童的发展商（developmental quotient, DQ）低于未患癫痫的女性所生的儿童（n=79）；均差（mean difference, MD）-5.58（95%置信区间（confidence interval, CI）-10.83至-0.34，P=0.04）。暴露于CBZ的儿童（n=163）的DQ也低于未经治疗的癫痫妇女所生的儿童（n=58）（MD -7.22，95%CI -12.76至-1.67，P=0.01)。使用随机效应模型的进一步分析表明，这些结果是由研究中的可变性造成的，并且与CBZ没有显著的关联。暴露于CBZ的大龄儿童（n=150）的智商（intelligence quotient, IQ）不低于未患癫痫的女性所生的儿童（n=552）（MD -0.03，95%CI -3.08至3.01，P=0.98）。同样，与未经治疗的癫痫妇女所生的儿童（n=87）相比，暴露于CBZ的儿童（n=163）在智商方面并不低（MD 1.84，95%CI -2.13至5.80，P=0.36)。暴露于丙戊酸钠（valproate, VPA）的儿童的DQ（n=123）低于未经治疗的癫痫妇女所生儿童的DQ（n=58）（MD -8.72，95%CI -14.31至-3.14，P=0.002）。暴露于VPA的儿童（n=76）的智商低于非癫痫妇女所生的儿童（n=552）（MD -8.94，95%CI -11.96至-5.92，P<0.00001)。暴露于VPA的儿童（n=89）的智商低于未经治疗的癫痫妇女所生儿童（n=87）（MD -8.17, 95%CI -12.80至-3.55, P=0.0005）。
在药物比较方面，在年幼儿童中，暴露于CBZ的儿童（n=210）与暴露于VPA的儿童（n=160）的DQ没有显著差异（MD 4.16，95%CI -0.21至8.54，P=0.06）。然而，暴露于VPA的儿童（n=112）的智商显著低于暴露于CBZ的儿童（n=191）（MD 8.69，95%CI 5.51至11.87，P<0.00001）。暴露于CBZ（n=78）与拉莫三嗪（lamotrigine, LTG）（n=84）的儿童的智商没有显著差异（MD -1.62，95%CI -5.44至2.21，P=0.41）。暴露于CBZ的儿童（n=172）与暴露于苯妥英（phenytoin, PHT）的儿童（n=87）在DQ方面没有显著差异（MD 3.02，95%CI -2.41至8.46，P=0.28）。暴露于CBZ（n=75）的儿童的智商能力与暴露于PHT的儿童（n=45）相比没有差异（MD -3.30，95%CI -7.91至1.30，P=0.16）。暴露于VPA的儿童（n=74）与暴露于LTG的儿童（n=84）相比，IQ显著降低（MD -10.80，95%CI -14.42至-7.17，P<0.00001）。暴露于PHT的儿童（n=80）与暴露于VPA的儿童（n=108）相比，DQ更高（MD 7.04，95%CI 0.44至13.65，P=0.04）。同样，暴露于PHT（n=45）的儿童的IQ也高于暴露于VPA的儿童（n=61）（MD 9.25，95%CI 4.78至13.72，P<0.0001）。有6项研究报告了VPA的剂量效果，较高的剂量（每天 800至1000毫克或更高）将导致儿童认知结果较差。我们没有发现CBZ、PHT或LTG有关剂量效果的令人信服的证据。未纳入的meta分析的研究以叙述方式报告，其中大部分支持meta分析的结果。
译者：杨钧涵（北京中医药大学志愿者），审校：王雪峰（北京中医药大学人文学院2019英语中医药国际传播方向）。2021年11月11日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com