Antecedentes
Para la mayoría de las mujeres que tienen epilepsia, es importante para su salud que continúen con su medicación durante el embarazo. En los últimos 25 años, la investigación demostró que los niños expuestos a estos fármacos en el útero pueden tener un mayor riesgo de anomalías congénitas o de un nivel de desarrollo más deficiente.
Pregunta de investigación
Esta revisión pretendió averiguar si la exposición a antiepilépticos (AE) durante el embarazo está asociada con niveles más deficientes en la capacidad de adquirir habilidades como el IQ, el lenguaje y la memoria (neurodesarrollo).
Características de los estudios
La revisión incluyó 28 estudios. Las participantes eran mujeres epilépticas tratadas con los AE habituales que se compararon, ya sea con pacientes con epilepsia o pacientes que padecían de epilepsia, pero que no eran tratadas con AE. También se realizaron comparaciones entre los niños expuestos a diferentes AE en el útero. La evidencia presentada en esta revisión estaba actualizada hasta mayo de 2014.
Resultados
- La evidencia de los niños más jóvenes expuestos a carbamazepina (CBZ) en el útero fue controvertida; sin embargo, es probable que esto se haya debido a diferencias en la manera en que se realizaron los estudios. En los niños mayores, los que se expusieron a CBZ no tuvieron un IQ más deficiente que los niños no expuestos. No se halló una asociación entre la dosis de CBZ y las capacidades del niño.
- Tanto los niños más pequeños como los más mayores expuestos a valproato de sodio (VPA) en el útero exhibieron un desarrollo cognitivo más deficiente en comparación con los niños no expuestos a otros AE. En seis estudios, se encontró una relación entre la dosis de VPA y la capacidad del niño; las dosis más altas del fármaco se relacionaron con un menor coeficiente intelectual del niño. El grado de esta diferencia podría aumentar el riesgo de niveles educativos más deficientes.
- Los niños expuestos a CBZ en el útero no difirieron respecto de sus habilidades en comparación con los niños expuestos a lamotrigina (LTG); sin embargo, muy pocos estudios investigaron al respecto. Tampoco hubo diferencias entre los niños expuestos a fenitoína (PHT) en el útero y los niños expuestos a CBZ o los expuestos a LTG.
- Hubo una cantidad muy limitada de datos sobre los fármacos más recientes como LTG, levetiracetam o topiramato.
Calidad los estudios
La calidad del diseño de los estudios fue variada. Los estudios finalizados más recientes tendían a informar calificaciones de calidad más altas, esto sugiere que es evidencia más fiable.
Conclusiones
Esta revisión halló que los niños expuestos a VPA en el útero tenían un mayor riesgo de puntuaciones del neurodesarrollo más deficientes, tanto en la lactancia como en edad escolar. La mayor parte de la evidencia indica que la exposición intrauterina a CBZ no está asociada con un neurodesarrollo más deficiente. No hubo datos disponibles acerca de todos los AE que se emplean ni sobre todos los aspectos del neurodesarrollo del niño. Esto quiere decir que la toma de decisiones por parte de la madre y de los médicos es difícil. Se necesitan más investigaciones para que las pacientes y los médicos puedan tomar decisiones basadas en evidencia de investigación sobre cuál es la medicación indicada para ellas durante los años fértiles.
El hallazgo más importante es la disminución del IQ en el grupo expuesto a VPA, en un grado capaz de afectar los resultados educativos y ocupacionales en etapas posteriores de la vida. Sin embargo, para algunas pacientes, el VPA es el fármaco más efectivo para controlar las crisis epilépticas. Las decisiones terapéuticas informadas requieren un asesoramiento detallado acerca de estos riesgos durante el inicio del tratamiento y durante el asesoramiento previo a la concepción. No se dispone de suficientes datos acerca de los AE más recientes, algunos de los cuales se recetan con frecuencia, y se necesitan más investigaciones. La mayoría de las pacientes con epilepsia deben continuar con la medicación durante el embarazo, ya que las crisis epilépticas no controladas también representan un riesgo materno.
Hay cada vez más evidencia sobre una asociación entre la exposición prenatal a los antiepilépticos (AE) y el aumento del riesgo de anomalías físicas y deficiencia del neurodesarrollo. La deficiencia del neurodesarrollo se caracteriza, ya sea por un déficit específico o un gran número de déficits en las habilidades cognitivas, motoras y sociales que pueden ser transitorias o extenderse hasta la edad adulta. Es de suma importancia que estos riesgos potenciales sean identificados, minimizados y comunicados claramente a las pacientes con epilepsia.
Evaluar los efectos de la exposición prenatal a los AE recetados sobre los resultados del neurodesarrollo en niños y evaluar la calidad metodológica de la evidencia.
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Epilepsia (Cochrane Epilepsy Group) (mayo 2014), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library (2014, número 4), MEDLINE (vía Ovid) (1946 hasta mayo 2014), EMBASE (mayo 2014), Pharmline (mayo 2014) y en Reprotox (mayo 2014). No se impusieron restricciones de idioma. Se revisaron los resúmenes de conferencias de los últimos cinco años junto con las listas de referencias de los estudios incluidos.
Se seleccionaron para su inclusión los estudios de cohortes controlados y prospectivos, los estudios de cohortes establecidos con registros de embarazo y los ensayos controlados aleatorizados. Las participantes eran mujeres con epilepsia que tomaban FAE; los dos grupos de control eran mujeres sin epilepsia y mujeres con epilepsia que no estaban tomando FAE durante el embarazo.
Tres autores (RB, JW y JG) seleccionaron de forma independiente los estudios para la inclusión. La extracción de datos y las evaluaciones de riesgo de sesgo fueron completadas por cinco autores (RB, JW, AS, NA, AJM). El resultado primario era la función cognitiva global. Los resultados secundarios incluían los déficits en dominios cognitivos específicos o la prevalencia de los trastornos del neurodesarrollo. Debido a la variación significativa en el diseño de los estudios y en el informe de los resultados, solo se pudo realizar una síntesis de los datos limitada.
Se incluyeron 22 estudios de cohortes prospectivos y seis estudios basados en registros. La calidad de los estudios varió. Los estudios más recientes tendían a ser más amplios y a informar resultados de AE individuales a partir de las evaluaciones cegadas; esto indica una mejoría en la calidad metodológica. El cociente de desarrollo (CD) fue menor en niños expuestos a carbamazepina (CBZ) (n= 50) que en niños nacidos de pacientes sin epilepsia (n= 79); diferencia de medias (DM) de -5,58 (intervalo de confianza (IC) del 95%: -10,83 a -0,34; P = 0,04). El CD de los niños expuestos a CBZ (n= 163) también fue menor en comparación con los niños de las pacientes no tratadas por epilepsia (n= 58) (DM -7,22; IC del 95%: -12,76 a -1,67; p= 0,01). Los posteriores análisis con un modelo de efectos aleatorios indicaron que estos resultados se debían a la variabilidad en los estudios y que no hubo una asociación significativa con la CBZ. El coeficiente intelectual (IQ) de los niños mayores expuestos a CBZ (n= 150) no fue menor que el de los niños nacidos de madres con epilepsia (n= 552) (DM -0,03; IC del 95%: -3,08 a 3,01; p= 0,98). Asimismo, los niños expuestos a CBZ (n= 163) no eran inferiores respecto del IQ en comparación con los niños de madres con epilepsia no tratada (n= 87) (DM 1,84; IC del 95%: -2,13 a 5,80; p= 0,36). El CD en niños expuestos a valproato de sodio (VPA) (n= 123) fue menor que el CD en niños de pacientes con epilepsia no tratada (n= 58) (DM -8,72; IC del 95%: -14,31 a -3,14, p= 0,002). El IQ de los niños expuestos a VPA (n= 76) fue menor que el de los niños nacidos de madres sin epilepsia (n= 552) (DM -8,94, IC del 95%: -11,96 a -5,92; p<0,00001). Los niños expuestos a VPA (n= 89) también presentaban un menor IQ que los niños nacidos de madres con epilepsia no tratada (n= 87) (DM -8,17; IC del 95%: -12,80 a -3,55; p= 0,0005).
Respecto a la comparación de fármacos, en los niños más pequeños, no hubo diferencias significativas en el CD en los niños expuestos a CBZ (n= 210) versus VPA (n= 160) (DM 4,16; IC del 95%: -0,21 a 8,54; p= 0,06). Sin embargo, el IQ de los niños expuestos a VPA (n= 112) fue significativamente menor que en los niños expuestos a CBZ (n= 191) (DM 8,69; IC del 95%: 5,51 a 11,87; p <0,00001). El IQ de los niños expuestos a CBZ (n= 78) versus lamotrigina (LTG) (n= 84) no fue significativamente diferente (DM -1,62; IC del 95%: -5,44 a 2,21; p = 0,41). No hubo diferencias significativas en el CD de los niños expuestos a CBZ (n= 172) versus fenitoína (PHT) (n= 87) (DM 3,02; IC del 95%: -2,41 a 8,46; p = 0,28). Las capacidades del IQ de los niños expuestos a CBZ (n= 75) no variaron respecto a las de los niños expuestos a PHT (n= 45) (DM -3,30; IC del 95%: -7,91 a 1,30; p = 0,16). El IQ fue significativamente menor en los niños expuestos a VPA (n= 74) versus LTG (n= 84) (DM -10,80; IC del 95%: -14,42 a -7,17; p <0,00001). El CD fue mayor en los niños expuestos a PHT (n= 80) versus VPA (n= 108) (DM 7,04; IC del 95%: 0,44 a 13,65; p = 0,04). Asimismo, el IQ fue mayor en niños expuestos a PHT (n= 45) versus VPA (n= 61) (DM 9,25; IC del 95%: 4,78 a 13,72; p <0,0001). Seis estudios informaron un efecto de la dosis para el VPA, y las dosis mayores (800 a 1000 mg diarios o más) se asociaron con resultados cognitivos más deficientes en los niños. No se halló evidencia convincente de un efecto de la dosis para CBZ, PHT o LTG. Los estudios no incluidos en el metanálisis se informaron de forma narrativa, la mayoría de los cuales respaldaron los hallazgos de los metanálisis.
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