综述问题
爱塔乐伦（Ataluren）（以及专门针对囊肿性纤维化（cystic fibrosis, CF）的I类突变类似化合物）能否改善CF患者的生活质量和肺功能而不会产生不良影响？
关键信息
什么是CF？
在患有CF的人中，有一种称为囊肿性纤维化穿膜传导调节（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）的基因编码蛋白存在缺陷。这尤其会影响呼吸道，使其表面干燥，难以清除浓稠的粘液。这会导致渐进式感染并损害肺部，缩短预期寿命。
爱塔乐伦将如何治疗CF？
在具有某些CF基因突变的人中，其中用于产生CFTR蛋白的遗传指令被中断（称为提前终止编码或I类突变），爱塔乐伦（和类似的药物）也许能够跳过错误基因序列中的中断，并允许身体产生修正版本的CFTR蛋白。通过修正蛋白质，呼吸道表面应该保持水分，让CF患者更好地清除粘液，从而减少肺部感染。
我们想知道什么？
我们想知道爱塔乐伦是否可以改善CF患者的生活质量和肺功能，以及它是否可以做到这一点而没有任何副作用。我们还想测量对肺部感染（需要住院或额外抗生素）、存活率、营养状况（体重、身体质量指数和身高）的影响，以及治疗是否具有成本效益。
我们做了什么？
我们检索了直接将爱塔乐伦等药物与安慰剂（不含活性药物的治疗）或针对CF患者这些特定基因突变的不同治疗进行比较的试验。
我们发现了什么？
我们发现了两项试验，包括517人（年龄在6至53岁之间的男性和女性），将爱塔乐伦和安慰剂进行比较。试验持续了48周，参与试验的每个人都至少有一个基因带有I类突变。
主要结果
在服用爱塔乐伦的人中，与服用安慰剂的人相比，其生活质量、肺功能、病情恶化（疾病发作）、汗液氯化物（盐份）浓度或体重等临床结局没有改善。试验发现，肾损伤在服用爱塔乐伦的人群中更为常见。
早期的试验以一种最初没有计划的方式分析了他们的结果，以观察爱塔乐伦和安慰剂对长期吸入妥布霉素（一种抗生素）者与未吸入抗生素者的影响是否不同。在服用爱塔乐伦但未使用吸入妥布霉素者中，与未使用吸入妥布霉素与安慰剂组相比，肺功能下降速度较慢，并且恶化较少。后来的试验专门招募了未服用妥布霉素者来观察是否真的为抗生素的作用，但研究人员没有发现爱塔乐伦和安慰剂组在肺功能变化或加重方面有任何差异。这表明早期的结果是偶然发生的。
没有死亡病例，我们也没有发现爱塔乐伦和安慰剂在副作用或营养状况方面有任何差异。这两项试验都没有报告住院情况、额外的抗生素疗程或成本效益。
我们尚未找到足够的高质量证据来确定爱塔乐伦治疗CF的效果。我们建议未来的试验需要有明确设计和报告，以便将其结果纳入系统综述。
证据的局限性如何？
我们对我们的发现有中等的信心，但由于受试者之间的结果差异很大，因此存在一些不确定性。我们感到满意的是，每个参与的人都有平等的机会被分到任何一组（爱塔乐伦或安慰剂），而且没有人能知道下一个人会被分到哪一组（所以更健康的人不会接受治疗，从而使结果看起来更好）。我们相信，进行试验的临床医生和参与试验的人并不知道每个人接受的是哪种治疗。我们对一项试验的研究人员将重点放在他们没有计划的比较结果（使用长期吸入妥布霉素）方面有一些担忧。不幸的是，该实验并没有清楚地报告所有结果。有时，报告结果的方式意味着它们不能用于本综述，有时根本没有报告这些信息。这影响了我们对整体结果的信心。
试验经费来源
这两项试验均由生产爱塔乐伦的PTC Therapeutics Incorporated公司赞助。囊性纤维化基金会、美国食品和药物管理局孤儿产品开发办公室和美国国立卫生研究院也支持这些试验。
证据的时效性如何？
我们最后一次检索证据是在2022年10月4日。
目前没有足够的证据来确定爱塔乐伦用于I类突变CF患者的治疗效果。一项试验对未接受长期吸入氨基糖苷类药物的受试者进行了事后亚组分析，并报告了爱塔乐伦的良好效果，但这些疗效在后来的试验中没有重现，这表明早期的结果可能是偶然发生的。未来的试验应仔细评估不良事件，特别是肾功能损害，并考虑药物相互作用的可能性。鉴于治疗有可能改变CF的自然史，应避免交叉试验。
囊性纤维化（Cystic fibrosis, CF）是北欧裔人群中一种常见的遗传性疾病，会缩短寿命，由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）蛋白产生的单个基因突变引起。这种蛋白质协调盐（和碳酸氢盐）在细胞表面的运输，这种突变最显着地影响气道。在CF患者的肺部，有缺陷的蛋白质会损害粘膜纤毛清除功能，气道易发生慢性感染和炎症，破坏气道结构，最终导致呼吸衰竭。此外，截短的CFTR蛋白的异常会导致其他全身并发症，包括营养不良、糖尿病和生育力低下。
根据突变对细胞中CFTR蛋白加工的影响，形成了五类突变。在I类突变中，过早终止密码子会阻止任何功能性蛋白质的生成，从而导致严重的CF。针对I类突变的治疗旨在使正常细胞机制能够读取突变，从而有可能恢复CFTR蛋白的生成。反过来，这可以使细胞中的盐转运正常化，并减少CF患者肺部疾病的慢性感染和炎症。
本系统综述是已发表综述的更新版本。
评估爱塔乐伦（ataluren）和类似化合物对具有I类突变（过早终止密码子）的CF患者临床重要结局的益处和危害。
我们检索了Cochrane囊性纤维化试验注册库（Cochrane Cystic Fibrosis Trials Register），该注册库是通过电子数据库检索以及对期刊和会议摘要的手工检索汇编而成的。我们还检索了相关文章的参考文献列表。最新检索Cochrane囊性纤维化试验注册库的时间是2022年3月7日。
我们检索了欧洲药品管理局、美国国立卫生研究院和世界卫生组织维护的临床试验登记处。临床试验登记处的最后一次检索于2022年10月4日进行。
平行设计的随机对照试验（Randomised controlled trials, RCT），在至少具有一种I类突变的CF患者中比较爱塔乐伦和类似化合物（I类突变的特异性疗法）与安慰剂。
对于纳入的试验，综述作者独立提取资料，评估偏倚风险并使用GRADE评估证据质量；我们联系了试验作者以获取更多资料和数据。
我们检索确定了20项试验的56条参考文献；其中，18项试验被排除。这两项纳入的平行随机对照试验对517名患有CF且至少有一个无义突变（I类突变的一种类型）的受试者（男性和女性；年龄范围为6至53岁）进行了为期48周的爱塔乐伦与安慰剂的比较。
总体而言，试验的证据质量和偏倚风险评估为中等。随机序列的生成、分配隐藏和试验人员的盲法都有详细记录；受试者盲法不太清楚。一项试验的分析中排除了一些受试者资料，该试验对于选择性结局报告也存在高偏倚风险。PTC Therapeutics Incorporated（一家美国制药公司）在囊性纤维化基金会、美国食品和药物管理局孤儿产品开发办公室和美国国立卫生研究院的资助下赞助了这两项试验。
试验报告称，治疗组之间的生活质量没有差异，呼吸功能指标也没有改善。爱塔乐伦与较高的肾功能损害发作率相关（风险比为12.81，95%置信区间为2.46至66.65；P=0.002；I 2 =0%；2项试验，517名受试者）。试验报告爱塔乐伦对于该综述的肺部病情加重、计算机断层扫描评分、体重、身体质量指数和汗液氯化物等次要结局没有治疗效果。试验没有报告死亡。
早期试验对未同时长期接受吸入性妥布霉素的受试者（n=146）特别进行了事后亚组分析。该分析证明爱塔乐伦（n=72）对于一秒用力呼气量（forced expiratory volume, FEV 1 ）预测百分比（%）的相对变化和肺部恶化率有良好的结果。后来的试验旨在前瞻性评估爱塔乐伦对未同时接受吸入氨基糖苷类药物的受试者的疗效，发现爱塔乐伦和安慰剂在FEV 1 %预测值和肺部恶化率方面没有差异。
译者：李菁格（北京中医药大学人文学院），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年3月14日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com