Pregunta de la revisión
¿El atalureno (y otros compuestos similares dirigidos específicamente a las mutaciones de clase I en la fibrosis quística [FQ]) pueden mejorar la calidad de vida y la función pulmonar de las personas con FQ sin tener efectos adversos?
Mensajes clave
¿Qué es la fibrosis quística?
En las personas con FQ, el gen que codifica una proteína denominada proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) está defectuoso. Esto afecta especialmente a las vías respiratorias, haciendo que la superficie de éstas se seque y se dificulte la eliminación de la mucosidad espesa. Esto conduce a una infección progresiva y daña los pulmones, acortando la esperanza de vida.
¿Cómo tratará atalureno la fibrosis quística?
En personas con determinadas mutaciones genéticas de la FQ, en las que se interrumpen las instrucciones genéticas para producir la proteína CFTR (que se conocen como mutaciones de codón de terminación prematura o de clase I), el atalureno (y medicamentos similares) podría ser capaz de saltarse la interrupción en la secuencia genética defectuosa y permitir que el organismo produzca una versión corregida de la proteína CFTR. Al corregir la proteína, la superficie de las vías respiratorias debería permanecer hidratada, lo que permitiría a las personas con FQ eliminar mejor la mucosidad y, por tanto, desarrollar menos infecciones pulmonares.
¿Qué se quería averiguar?
Se quería saber si el atalureno puede mejorar la calidad de vida y la función pulmonar de las personas con FQ, y si puede hacerlo sin efectos secundarios. Se quiso medir también los efectos sobre las infecciones pulmonares (necesidad de visitas al hospital o antibióticos adicionales), la supervivencia, el estado nutricional (peso, índice de masa corporal y talla) y si el tratamiento era coste-efectivo.
¿Qué se hizo?
Se buscaron ensayos que compararan directamente fármacos como atalureno con placebo (tratamiento que no contiene un fármaco activo) o con un tratamiento diferente para estas mutaciones genéticas específicas en cualquier persona con FQ.
¿Qué se encontró?
Se encontraron dos ensayos que incluían a 517 personas (hombres y mujeres de entre 6 y 53 años de edad) que compararon el atalureno con un placebo. Los ensayos duraron 48 semanas y todos los participantes tenían al menos un gen con una mutación de clase I.
Resultados clave
En las personas que tomaban atalureno no se observaron mejorías en los desenlaces clínicos, como la calidad de vida, la función pulmonar, las exacerbaciones (reagudización de la enfermedad), los niveles de cloruro (sal) en el sudor o el peso, en comparación con las personas que tomaban placebo. Los ensayos hallaron que el daño renal era más frecuente en las personas que tomaban atalureno.
El ensayo anterior analizó los resultados de una forma que no estaba prevista originalmente para comprobar si los efectos de atalureno y placebo eran diferentes en las personas que utilizaban tobramicina inhalada (un antibiótico) a largo plazo en comparación con las que no tomaban el antibiótico inhalado. En las personas que tomaban atalureno pero no utilizaban tobramicina inhalada, la función pulmonar disminuyó a un ritmo más lento y se produjeron menos exacerbaciones que en las personas del grupo placebo que tampoco utilizaban tobramicina inhalada. El ensayo posterior reclutó específicamente a personas que no tomaban tobramicina para ver si realmente se trataba de un efecto del antibiótico, pero los investigadores no encontraron diferencias entre los grupos de atalureno y placebo en cuanto a cambios en la función pulmonar ni las exacerbaciones. Esto indica que los resultados anteriores se produjeron por casualidad.
No hubo muertes y no se encontraron diferencias entre atalureno y placebo en cuanto a los efectos secundarios o el estado nutricional. Ninguno de los ensayos informó sobre las hospitalizaciones, los ciclos adicionales de antibióticos ni la coste-efectividad.
No se ha encontrado suficiente evidencia de calidad alta para determinar el efecto del atalureno en el tratamiento de la FQ. Se recomienda que los ensayos futuros se diseñen e informen con claridad para que sus resultados puedan incluirse en una revisión sistemática.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Se confía moderadamente en las conclusiones, pero existe cierta incertidumbre debido a la gran variación de los resultados entre los participantes. Es satisfactorio que todos los participantes tuvieran las mismas posibilidades de estar en cualquiera de los dos grupos (atalureno o placebo) y que nadie pudiera averiguar en qué grupo se pondría a la siguiente persona (para que las personas más sanas no recibieran el tratamiento y hacer que los resultados parecieran mejores). Se cree que los médicos que dirigieron los ensayos y quienes participaron en ellos no sabían qué tratamiento recibía cada persona. Existen preocupaciones en cuanto al énfasis que los investigadores de un ensayo pusieron en los resultados de una comparación que no habían planificado (el uso de tobramicina inhalada a largo plazo). Desafortunadamente, ese ensayo no informó todos sus resultados con claridad. En ocasiones, los resultados se proporcionaron de forma que no se pudieron utilizar en esta revisión, y a veces no se proporcionó ninguna información. Esto afectó la confianza en los resultados globales.
Fuentes de financiación de los ensayos
Ambos ensayos fueron patrocinados por PTC Therapeutics Incorporated, que fabrica atalureno. La Cystic Fibrosis Foundation, la Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development de EE. UU. y los National Institutes of Health de EE. UU. también apoyaron los ensayos.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La última búsqueda de evidencia se realizó el 4 de octubre de 2022.
Actualmente no hay evidencia suficiente para determinar el efecto de atalureno como tratamiento para las personas con FQ con mutaciones de clase I. Un ensayo informó resultados favorables para el atalureno en un análisis de subgrupos post hoc de participantes que no recibían aminoglucósidos inhalados crónicos, pero éstos no se reprodujeron en el ensayo posterior, lo que indica que los resultados anteriores podrían haber ocurrido por casualidad. Los ensayos futuros deberán evaluar cuidadosamente los eventos adversos, en particular la insuficiencia renal, y considerar la posibilidad de interacciones farmacológicas. Se deben evitar los ensayos cruzados, dado el potencial del tratamiento para cambiar la evolución natural de la FQ.
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético común que acorta la vida en poblaciones de ascendencia del norte de Europa, causado por la mutación de un único gen que codifica la producción de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína coordina el transporte de sal (y bicarbonato) a través de las superficies celulares, y la mutación afecta más notablemente a las vías respiratorias. En los pulmones de las personas con FQ, la proteína defectuosa compromete el aclaramiento mucociliar y hace que las vías respiratorias sean propensas a infección e inflamación crónicas, dañando la estructura de las vías respiratorias y conduciendo finalmente a la insuficiencia respiratoria. Adicionalmente, las anomalías de la proteína CFTR truncada provocan otras complicaciones sistémicas, como desnutrición, diabetes y subfertilidad.
Se han descrito cinco clases de mutación, dependiendo del impacto de la mutación en el procesamiento de la proteína CFTR en la célula. En las mutaciones de clase I, los codones de terminación prematura impiden la producción de cualquier proteína funcional, dando lugar a una FQ grave. Los tratamientos dirigidos a las mutaciones de clase I tienen como objetivo permitir que el mecanismo celular normal lea a través de la mutación, restaurando potencialmente la producción de la proteína CFTR. Esto podría, a su vez, normalizar el transporte de sales en las células y disminuir la infección e inflamación crónicas que caracterizan la enfermedad pulmonar en las personas con FQ.
Esta es una actualización de una revisión publicada anteriormente.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del atalureno y compuestos similares sobre desenlaces clínicamente importantes en personas con FQ con mutaciones de clase I (codones de terminación prematura).
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis quística y enfermedades genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis), compilado a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. También se buscó en las listas de referencias de los artículos pertinentes. La última búsqueda en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis quística y enfermedades genéticas se realizó el 7 de marzo de 2022.
Se realizaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos mantenidos por la Agencia Europea de Medicamentos, los National Institutes of Health de EE.UU. y la Organización Mundial de la Salud. La última búsqueda en los registros de ensayos clínicos se realizó el 4 de octubre de 2022.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) de diseño paralelo que compararan atalureno y compuestos similares (tratamientos específicos para mutaciones de clase I) con placebo en personas con FQ que tienen al menos una mutación de clase I.
Para los ensayos incluidos, los autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo y la certeza de la evidencia mediante el método GRADE; se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener datos adicionales.
Las búsquedas identificaron 56 referencias a 20 ensayos; de estos, se excluyeron 18 ensayos. Los dos ECA paralelos incluidos compararon atalureno con placebo durante 48 semanas en 517 participantes (hombres y mujeres; rango de edad: seis a 53 años) con FQ, que tenían al menos una mutación sin sentido (un tipo de mutación de clase I).
La certeza de la evidencia y las evaluaciones del riesgo de sesgo de los ensayos fueron moderadas en general. La generación de la secuencia aleatoria, la ocultación de la asignación y el cegamiento del personal de los ensayos fueron bien documentados; el cegamiento de los participantes estuvo menos claro. Algunos datos de los participantes se excluyeron del análisis en un ensayo que también tuvo un alto riesgo de sesgo por el informe selectivo de los desenlaces. PTC Therapeutics Incorporated patrocinó ambos ensayos con subvenciones de la Cystic Fibrosis Foundation, la Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development de EE. UU. y los National Institutes of Health.
Los ensayos no informaron diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la calidad de vida, ni mejoría en las medidas de la función respiratoria. El atalureno se asoció con una mayor tasa de episodios de insuficiencia renal (razón de riesgos 12,81; intervalo de confianza del 95%: 2,46 a 66,65; p = 0,002; I2 = 0%; dos ensayos, 517 participantes). Los ensayos no informaron efectos del tratamiento con atalureno para las medidas de desenlace secundarias de la revisión de exacerbación pulmonar, puntuación de tomografía computarizada, peso, índice de masa corporal y cloruro en el sudor. No se informaron muertes en los ensayos.
El ensayo anterior realizó un análisis de subgrupos post hoc de los participantes que no recibían tobramicina inhalada crónica concomitante (n = 146). Este análisis demostró resultados favorables para el atalureno (n = 72) en el cambio relativo en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) en porcentaje (%) del valor previsto y en la tasa de exacerbación pulmonar. El ensayo posterior tenía como objetivo evaluar prospectivamente la eficacia del atalureno en participantes que no recibían aminoglucósidos inhalados de forma concomitante y no encontró diferencias entre atalureno y placebo en el VEF1 en porcentaje (%) del valor previsto ni en la tasa de exacerbación pulmonar.
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