本系统综述的目的是什么？
本Cochrane综述的目的是否研究注射抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial grown factor，anti-VEGF）治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration，nAMD）的频率是否可以低于每个月一次。
主要信息
本综述发现，与接受 "按需注射"（每年平均7次注射）的人相比，每月接受注射的人在一年后的视力稍有改善（视力测试表上多了一两个字母，少于半行），但与改良后的 "按需注射 "方案，即“治疗-延长治疗"（每年平均9次注射）没有区别。每月接受一次注射的人注射的更多，这增加了罕见但严重的副作用（如感染）的风险。
本系统综述研究了哪些内容？
新生血管性老年黄斑变性发生在老年人身上，并影响视力的中枢部分。在nAMD中，新生血管在视网膜的下方生長。
患有nAMD的人可以通过向眼内注射药物获得改善。这些anti-VEGF药物可以阻止新血管的生长。目前，这些药物的注射频率各不相同。注射次数多了，可能会带来更好的视力，但同时也会增加伤害，比如眼内炎，这是一种威胁视力的眼部感染。注射次数越多，医疗服务的成本也越高。
本综述的主要结果是什么？
Cochrane研究人員筛选了15项研究（涉及7732名受试者），比較了每月和非每月的注射。在15项研究中，有6项研究是由药品制造商资助的。
本综述发现：
在 "按需 "注射（一年平均7次）时，与每月注射的人相比，较少注射anti-VEGF的人一年后的视力可能稍差。这是在视力测试表上多读出1到2个字母的差别，且每月注射后获得在视力测试表上读出15个或更多字母视力的几率增加了大约10%。目前没有证据表明每月注射和治疗并延长（一年平均注射9次）之间存在差异。
而每月注射增加了发生眼内炎的几率。眼内炎是罕见的，一年内每月注射，大约每1000人中有8人出现眼内炎，"按需 "注射，即少于每月注射，大约每1000人中有1人（范围为0至4）出现。
该综述的最新进展如何？
检索更新时间为2019年10月18日。
我们发现，一年中，每月注射方案可能比一年使用7或8次注射的PRN方案更有效，但这差异很小，在临床上不明显。每月注射中眼内炎可能更常见，并且与贝伐单抗相比，如果使用阿柏西普或兰尼单抗，则方案之间的费用差异会更大。
该证据仅适用于如试验中描述的方案实施的环境，而在现实世界的环境中，治疗不足可能是很常见的。没有来自RCT的关于不同治疗方案长期效果的数据。
老年性黄斑变性（AMD）是引起全球永久性失明的主要原因之一。目前治疗新生血管性黄斑变性（nAMD）的主要方法是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物：阿柏西普（aflibercept）、兰尼单抗（ranibizumab）和非标贝伐单抗（off-label bevacizumab）。可以每月、每两三个月注射一次（“延长-固定时间”），或根据需要注射（pro re nata（PRN））。PRN的一个变体是 "治疗-延长"，即如果检测到复发，就恢复注射，然后随着间隔时间的增加而增加注射次数。目前，不同医师的注射频率各不相同，这凸显了优化nAMD管理方法的必要性。
研究新诊断的nAMD患者每月与非每月在玻璃体内注射anti-VEGF的效果。
我们检索了2004年至2019年10月的Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase、LILACS和三个试验登记册；检查参考文献；手工检索会议摘要；并联系制药公司以确定其他研究。
我们纳入了随机对照试验（RCTs），这些试验比较了注射anti-VEGF药物治疗新诊断的nAMD患者不同的治疗方案。我们仅考虑了标准剂量（兰尼单抗0.5 mg，贝伐单抗1.25 mg，阿柏西普2.0 mg或这些药物的组合）。
我们使用标准的Cochrane程序进行试验筛选、资料提取和分析。
我们纳入了15项RCT。受试者总数为7732，每次试验的人数从37人到2457人不等。这些试验在世界各地进行。其中，有6项试验完全在美国进行，有3项试验在一个以上国家的中心进行。8项试验至少有一个条目存在高偏倚风险，所有试验至少有一个条目存在的偏倚风险尚不清楚。
7项试验（3525名受试者）比较了PRN方案和每月注射方案，在第一年，其中5项试验使用标准PRN进行了4到8次注射，3项试验使用治疗和延长方案进行了9到10次注射。在每月注射组中，一年时最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）的总体平均变化为+8.8个字母。与每月注射相比，有中等质量证据表明，标准PRN亚组一年时BCVA变化的均差（MD）为-1.7个字母（95％置信区间（CI）为-2.8至-0.6； 4个试验，2299名受试者），支持每月注射。有低质量证据表明治疗和延长亚组也有类似的BCVA变化（0.5个字母，95％置信区间（CI）为 -3.1至4.2； 3项试验，1226名受试者）。
与每月注射相比，有低质量证据表明，一年接受标准PRN治疗中，少量的受试者获得15行或更多视力（危险比（RR）是0.87，95％置信区间（CI）为0.76至0.99； 4项试验，2299名受试者），并且有低质量证据表明，治疗并延长方案与每月注射方案获得的受益相似（危险比（RR）是1.11，95％置信区间（CI）为0.91至1.36；3项试验，1169名受试者）。
在每月注射组中，中央视网膜厚度的平均变化为减少了-166μm。与标准PRN相比，均差（MD）为21μm（95％置信区间（CI）为6至32；4项试验，2215名受试者；中等质量证据）。与治疗与延长组相比为22μm（95％置信区间（CI）为37至-81μm；2项试验，635名受试者；低质量证据），支持每月注射一次。只有1项试验（498名受试者）测量了生活质量，并报告了没有证据表明，不同方案之间存在差异，同时也无法提取资料（低质量证据）。
两种PRN方案（标准方案和“治疗延长方案”）使用的注射次数均少于每月方案（标准PRN方案：均差（MD）是-4.6次注射，95％置信区间（CI）为-5.4至-3.8；4项试验，2336名受试者；治疗和延长方案：-2.4次注射，95％置信区间（CI）为-2.7至-2.1次注射；两项比较均为中等质量证据）。2项试验提供了成本数据（1105名受试者，试验在美国和英国进行）。他们发现，如果使用贝伐单抗而不是阿柏西普或兰尼单抗，则方案之间的成本差异会减小，因为贝伐单抗的成本较低（低质量证据）。
与每月注射相比，PRN方案可降低眼内炎的风险（Peto比值比（OR）是0.13，95％置信区间（CI）为 0.04至0.46； 6项RCT，3175名受试者；中等质量证据）。使用本综述中纳入的所有试验的数据，我们估计每月注射出现眼内炎的风险为每年每1000人中有8人。接受PRN方案治疗的相应风险是每年每1000人中有1人（95％置信区间（CI）为0至4）。
3项试验（1439名受试者）比较了延长固定方案（仅1项大样本试验中报告了注射次数：一年内注射7.5次），每月注射。有中等质量证据表明，延长固定和每月注射的BCVA在一年内是相似的（与延长固定组相比，BCVA变化的均差（MD）是-1.3个字母，95％置信区间（CI）为-3.9至1.3；增加15个字母或更多的危险比（RR）是0.94，95%置信区间（CI）为0.80至1.10）。每月注射组视网膜中央厚度的变化减少了137μm；延长固定组的均差（MD）为8μm（95％置信区间（CI）-11至27；低质量证据）。与每月注射组相比，延长固定方案眼内炎的发生率较低，但这一估计并不精确（危险比（RR）是0.19，95%置信区间（CI）是0.03至1.11；低质量证据）。如果我们假设在一年内，每1000名接受每月注射的人中有8人发生眼内炎的风险，那么延长固定方案的相应风险为每1000人中有2人（95%置信区间（CI）为0至9）。
比较其他不同的延长固定或PRN方案的证据得出了不确定的结果。
译者：杨思红，原审校：鲁春丽，审校：朱思佳；北京中医药大学循证医学中心。2020年12月11日。