概述问题
止痛药是否能减少接受辅助通气的早产儿的脑出血和死亡，并改善其长期发育？
研究背景
早产儿，尤其是怀孕28周前出生的婴儿，有时会发生脑出血。脑部轻微出血的婴儿可能会完全康复，或是在日后生活只会有轻微的问题。出血较严重的婴儿可能会死亡，或在以后的生活中出现各种问题。目前，尚无预防或治疗脑出血的方法。
研究方法
我们检索研究止痛药预防早产儿脑出血的Cochrane综述。我们评价这些综述的质量并进行总结，将当前相关治疗的证据集中。
研究结果
我们纳入了七篇Cochrane综述和一篇Cochrane综述计划书。两篇综述包含我们感兴趣领域以外的研究；例如，他们关注的是足月正常出生的婴儿或不需要辅助通气的婴儿。其他五篇综述调查下列药物：扑热息痛（3项研究）、咪达唑仑（3项研究）、苯巴比妥（9项研究）、阿片类药物（20项研究）和布洛芬（5项研究）。
主要结果
•不太严重的脑出血
与安慰剂（无活性或虚拟药物）相比，使用布洛芬的脑出血量可能没有显著差异（减少19%到增加21%），我们对此证据有中等程度的信心。我们对以下证据没有信心：吗啡与二乙酰吗啡相比；其他药物与安慰剂相比。没有研究比较其他两种不同药物的此项结局。
•严重的脑出血
我们对扑热息痛、苯巴比妥、阿片类药物和布洛芬与安慰剂相比的证据没有信心。相同地，我们对扑热息痛与布洛芬比较、吗啡与咪达唑仑和芬太尼比较的证据也没有信心。没有关于咪达唑仑与安慰剂比较以及吗啡与二乙酰吗啡比较的研究报告严重脑出血这项结局。
•出生后28天死亡（任何原因）
与安慰剂相比，使用阿片类药物可能没有显著差异（从减少20%到增加55%），我们对此证据有中等程度的信心。同样，我们对以下证据也没有信心：苯巴比妥、布洛芬与安慰剂比较；吗啡与咪达唑仑、二乙酰吗啡比较。尚无关于扑热息痛、咪达唑仑与安慰剂比较，扑热息痛与布洛芬比较，以及吗啡与芬太尼比较的研究报告出生后28天死亡（任何原因）这项结局。
•长期发育
我们对阿片类药物与安慰剂相比对18-24个月和5-6岁婴儿长期发育的影响的证据没有信心。没有其他研究关注长期发育。
我们确定了一项关于右旋美托咪啶的Cochrane综述计划书，右旋美托咪啶是一种控制疼痛和帮助婴儿放松的药物。我们计划在其发表时纳入该综述的证据。
证据局限性
我们对布洛芬与安慰剂相比减少严重脑出血，以及阿片类药物与安慰剂相比减少（任何原因）死亡的证据有中等程度的信心。我们对其他比较和结局的证据没有信心。这些研究要么没有报告我们可以使用的信息，要么没有产出可信的结果。这些研究规模小，且采用的方法可能会使其结果出错。
证据时效性
证据更新至2022年8月。
所报告的研究均未对aGMH-IVH、sIVH、ACND或MND产生影响。证据质量为中等到极低。
需要采用严格方法学的大型随机对照试验来获得最佳数量的信息，以评价药物止痛和镇静干预对预防早产儿GMH-IVH和死亡率的效果。研究可能将干预措施与安慰剂或其他药物进行比较。结局资料的报告应纳入对GMH-IVH和长期神经发育的评价。
生发基质-脑室内出血（Germinal matrix hemorrhage and intraventricular hemorrhage, GMH-IVH）可能会增加新生儿发病率和死亡率，并导致长期神经发育后遗症。对接受辅助通气的早产儿进行适当的疼痛和镇静管理可能会降低GMH-IVH的风险；然而，这也可能会带来危害。
总结系统综述中与药物止痛和镇静干预的效果和安全性相关的证据，以预防接受辅助通气的早产儿发生GMH-IVH。
我们于2022年8月检索了Cochrane图书馆（Cochrane Library），以获取有关药物止痛和镇静干预以预防接受辅助通气的早产儿（妊娠<37周）发生GMH-IVH的综述。我们纳入评价了出生后第一周内实施的以下干预措施的Cochrane综述：苯二氮卓类药物、扑热息痛、阿片类药物、布洛芬、麻醉剂、巴比妥类药物和抗肾上腺素药物。主要结局为任何GMH-IVH（any GMH-IVH, aGMH-IVH）、严重IVH（severe IVH, sIVH）、全因新生儿死亡（all-cause neonatal death, ACND）和严重神经发育障碍（major neurodevelopmental disability, MND）。我们使用AMSTAR-2工具评价了所纳入综述的方法学质量。我们采用GRADE方法评价证据的质量。
我们纳入了七项Cochrane综述和一项Cochrane综述方案。关于可乐定和扑热息痛的综述未纳入符合我们纳入标准的随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）。我们纳入了40项随机对照试验（3791名婴儿），这些试验来自对扑热息痛治疗动脉导管未闭（3）、咪达唑仑（3）、苯巴比妥（9）、阿片类药物（20）和布洛芬（5）的综述。所纳入综述的质量高。由于严重的不精确性和研究局限性，证据的质量为中等至极低。
生发基质出血-脑室内出血（任何级别）
与安慰剂或无干预相比，扑热息痛对aGMH-IVH的影响的证据非常不确定（RR=0.89，95% CI [0.38, 2.07]；2项随机对照试验，82名婴儿；极低质量证据）；咪达唑仑对aGMH-IVH的发生率可能几乎没有影响（RR=1.68，95% CI [0.87, 3.24]；3项随机对照试验，122名婴儿；低质量证据）；关于苯巴比妥对aGMH-IVH的影响，证据非常不确定（RR=0.99，95% CI [0.83, 1.19]；9项随机对照试验，732名婴儿；证据质量极低）；阿片类药物对aGMH-IVH的发生率可能几乎没有影响（RR=0.85，95% CI [0.65, 1.12]；7项随机对照试验，469名婴儿；低质量证据）；布洛芬对aGMH-IVH的发生率可能几乎没有影响（RR=0.99，95% CI [0.81, 1.21]；4项随机对照试验，759名婴儿；中等质量证据）。
与布洛芬相比，扑热息痛对aGMH-IVH影响的证据非常不确定（RR=1.17，95% CI [0.31, 4.34]；1项随机对照试验，30名婴儿；极低质量证据）。与咪达唑仑相比，吗啡可能导致aGMH-IVH发生率降低（RR=0.28，95% CI [0.09, 0.87]；1项随机对照试验，46名婴儿；低质量证据）。与二乙酰吗啡相比，吗啡对aGMH-IVH影响的证据非常不确定（RR=0.65，95% CI [0.40, 1.07]；1项随机对照试验，88名婴儿；极低质量证据）。
严重脑室内出血（3至4级）
与安慰剂或无干预相比，扑热息痛和苯巴比妥对sIVH（3至4级）影响的证据非常不确定（RR=1.80，95% CI [0.43, 7.49]；2项随机对照试验，82名婴儿；极低质量证据）（RR=0.91，95% CI [0.66, 1.25]；9项随机对照试验，732名婴儿；极低质量证据）；阿片类药物对aGMH-IVH（3至4级）的发生率可能几乎没有影响（RR=0.98，95% CI [0.71, 1.34]；6项随机对照试验，1299名婴儿；低质量证据）；布洛芬对aGMH-IVH（3至4级）的发生率可能几乎没有影响（RR=0.82，95% CI [0.54, 1.26]；4项随机对照试验，747名婴儿；低质量证据）。没有关于咪达唑仑的研究报告了这一结局。
与布洛芬相比，扑热息痛对sIVH影响的证据非常不确定（RR=2.65，95% CI [0.12, 60.21]；1项随机对照试验，30名婴儿；极低质量证据）。与咪达唑仑相比，吗啡对sIVH（3至4级）影响的证据非常不确定（RR=0.08，95% CI [0.00, 1.43]；1项随机对照试验，46名婴儿；极低质量证据）。与芬太尼相比，吗啡对sIVH（3至4级）影响的证据非常不确定（RR=0.59，95% CI [0.18, 1.95]；1项随机对照试验，163名婴儿；极低质量证据）。
全因新生儿死亡
与安慰剂或无干预相比，苯巴比妥对ACND的影响非常不确定（RR=0.94，95% CI [0.51, 1.72]；3项随机对照试验，203名婴儿；极低质量证据）；阿片类药物可能对ACND几乎没有影响（RR=1.12，95% CI [0.80, 1.55]；5项随机对照试验，1189名婴儿；中等质量证据）；关于布洛芬对ACND的影响，证据非常不确定（RR=1.00，95% CI [0.38, 2.64]；2项随机对照试验，112名婴儿；极低质量证据）。
与咪达唑仑相比，吗啡对ACND影响的证据非常不确定（RR=0.31，95% CI [0.01, 7.16]；1项随机对照试验，46名婴儿；极低质量证据）。与二乙酰吗啡相比，吗啡对ACND影响的证据非常不确定（RR=1.17，95% CI [0.43, 3.19]；1项随机对照试验，88名婴儿；极低质量证据）。
严重神经发育障碍
与安慰剂相比，阿片类药物在18至24个月（RR=2.00，95% CI [0.39, 10.29]；1项随机对照试验，78名婴儿；极低质量证据）和5至6岁（RR=1.6，95% CI [0.56, 4.56]；1项随机对照试验，95名婴儿；极低质量证据）对MND的影响的证据非常不确定。没有对其他药物的研究报告这一结局。
译者：张楠婷（北京中医药大学人文学院），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年3月11日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com