研究背景
糖尿病是导致一个人的血糖（葡萄糖）水平过高的一种疾病。胰岛素是由胰腺（胃后面的一个小器官）释放的激素，控制血糖水平。在1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者中，胰腺不产生任何胰岛素，因此必须注射胰岛素以控制血糖水平并保持良好状态。胰岛素治疗的目标是提供模拟生理胰岛素分泌的胰岛素。胰岛素给药方式是通过皮下注射胰岛素注射器、胰岛素笔或胰岛素泵。为了控制空腹血糖水平，需要基础胰岛素或背景胰岛素。基础胰岛素可通过每日一次或每日两次注射中效胰岛素或（超）长效胰岛素。基础胰岛素可使用中性鱼精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn, NPH insulin）或（超）长效类似胰岛素（合成胰岛素）。餐前胰岛素是指在进餐时用以控制血糖水平的胰岛素，使用的是短效或快速作用胰岛素。大多数T1DM患者的目标是达到接近正常血糖水平，以避免长期并发症如肾脏和眼睛疾病的发生，并可对进餐时间、类型和食物摄入量的灵活安排。胰岛素治疗的主要不良影响是低血糖，这可能是严重的。
我们想弄清楚一种（超）长效胰岛素与NPH胰岛素相比，或与另一种（超）长效胰岛素相比，哪种对T1DM患者更好。我们特别感兴趣的结局是死亡、与健康有关的生活质量、严重（夜间）低血糖、严重的意外事件、糖尿病的非致命并发症（心脏病发作、中风）和糖化血红蛋白A1c（glycosylated haemoglobin A1c, HbA1c）的水平，这是长期血糖控制的一个指标。
我们在寻找什么？
我们检索了医学数据库并联系了制药制造商和药品监管机构，纳入的研究包括以下条件：
-随机对照试验（将受试者随机分至治疗组）；
-纳入T1DM的患者；
-将一种（超）长效胰岛素与另一种（超）长效胰岛素或NPH胰岛素进行比较；
-持续至少24周。
我们发现了什么?
我们发现了26项研究，纳入8780例受试者（21%是儿童）。这项研究持续了24周到两年。他们比较了：
-NPH胰岛素与地特胰岛素比较（九项研究）；
-NPH胰岛素与甘精胰岛素比较（九项研究）；
-甘精胰岛素与地特胰岛素比较（两项研究）；
-德谷胰岛素和地特胰岛素比较（两项研究）；
-德谷胰岛素和甘精胰岛素比较（四项研究）。
无研究将NPH胰岛素与德谷胰岛素进行比较。
主要结果
在所有主要结局中，（超）长效胰岛素类似物相互比较没有明显的差异。
严重低血糖发作在使用地特胰岛素时减少：在使用NPH胰岛素的1000例受试者中，115人将经历严重低血糖；使用地特胰岛素治疗的受试者，发生严重低血糖的受试者将减少36人（减少9至55人）。然而，结果是不一致的，这意味着如果进行另一项研究，地特胰岛素和NPH胰岛素之间可能没有明显的差异。严重夜间低血糖的风险无明显差异。健康相关的生活质量、严重不良影响或HbA1c水平无明显差异。很少有人经历过心脏病发作或死亡，也没有关于中风的报告。
甘精胰岛素与NPH胰岛素相比，所有主要结局均无明显差异。很少有人经历过心脏病发作、中风或死亡。
儿童和成人之间的所有比较也没有明显的差异。
证据质量
在胰岛素类似物--地特胰岛素和甘精胰岛素与NPH胰岛素的比较中，我们对死亡、严重（夜间）低血糖、严重不良反应和HbA1c水平的结果有中等可信度。我们不确定对心脏病发作、中风和与健康相关的生活质量的影响，主要是因为只有少数几项研究且没有持续足够长的时间来可靠地调查这些结局。
本系统综述的时效性如何？
这一证据的最新截止日期是2020年8月24日。
相较于NPH胰岛素治疗T1DM，地特胰岛素发生严重低血糖的风险更低，故更倾向于地特胰岛素（中等质量证据）。然而，95%的预测区间同这一结果不一致。地特胰岛素和甘精胰岛素与NPH相比，对重度夜间低血糖无明显疗效或伤害。对于所有其他的主要结局，总体偏倚风险低，几种胰岛素类似物彼此的比较间，任何干预没有真正的有益或有害的影响。有关患者重要结局如生活质量、大血管和微血管糖尿病并发症的数据少或者无。儿童与成人之间没有发现临床相关性差异。
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者生存需要胰岛素治疗。任何特定类型的（超）长效胰岛素是否有益处，特别是在糖尿病并发症和低血糖的风险方面尚不清楚。
比较长期（超）长效胰岛素类似物与中性鱼精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn, NPH insulin）或其他（超）长效胰岛素类似物在1型糖尿病患者的治疗效果。
我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）, MEDLINE, Scopus, ClinicalTrials.gov，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）国际临床试验注册平台，以及系统综述、文章和卫生技术评估报告的参考文献。我们浏览了美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲医疗机构（European Medical Agency, EMA）的网页。我们请求制药公司、EMA和调查人员提供更多的数据和临床研究报告（clinical study reports, CSRs）。最后一次检索所有数据库的日期是2020年8月24日。
我们纳入为期24周或更长时间的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs），这些试验是将一种（超）长效胰岛素与NPH胰岛素或另一种（超）长效胰岛素在T1DM患者中进行比较的研究。
两位综述作者使用新的Cochrane风险偏倚2（Cochrane ‘Risk of bias’ 2, ROB 2）工具评估了偏倚的风险，并提取了资料。我们的主要结局是全因死亡、健康相关的生活质量（quality of life, QoL）、严重低血糖、非致命性心肌梗死或中风（non-fatal myocardial infarction/stroke, NFMI/NFS）、严重夜间低血糖、严重不良事件（serious adverse events, SAES）和糖化血红蛋白A1c（glycosylated haemoglobin A1c, HbA1c）。我们使用随机效应模型来进行meta分析，对二分类结局指标计算危险比（risk ratios, RRs）和优势比（odds ratios, ORs），对连续性结局指标计算均数差（mean differences, MDs），使用95%的置信区间（confidence intervals, CIs）和95%的预测区间进行效果估计。我们使用推荐意见的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE）评估证据的质量。
我们纳入了26项随机对照试验。有两项研究未发表。我们从23项研究中获得了CSR或临床研究概要或两者共有，以及来自监管机构的医学综述，这些研究有助于更好地分析偏倚风险和改进资料提取。共有8784例受试者被随机分为以下几组：2428例受试者被分配到NPH胰岛素组，2889例受试者被分配到地特胰岛素组，2095例受试者被分配到甘精胰岛素组，1372例受试者被分配到德谷胰岛素组。有八项研究纳入了儿童，占所有受试者的21%。干预时间从24周到104周不等。
德谷胰岛素与NPH胰岛素比较：我们没有发现对德谷胰岛素和NPH胰岛素进行比较的研究。
地特胰岛素与NPH胰岛素比较（9项RCTs）：在两项纳入成人的研究中报告五例死亡，发生在地特胰岛素组（Peto OR=4.97, 95% CI[0.79, 31.38], 9项研究，纳入3334例受试者，中等质量证据）。三项纳入870例受试者的研究显示，生活质量表明这两种干预措施都没有真正的有益或有害影响（低质量证据）。严重低血糖的减少倾向于地特胰岛素：地特胰岛素组171/2019例（8.5%）较于NPH胰岛素组138/1200例（11.5%）发生严重低血糖（RR=0.69, 95%CI [0.52, 0.92], 8项研究，3219例受试者；中等质量证据）。95%预测区间在0.34~1.39之间。地特胰岛素组只有1/331例，而NPH胰岛素组只有0/164例经历了NFMI（1项研究，495例受试者，低质量证据）。没有研究报告NFS。地特胰岛素组共165/2094例（7.9%），NPH胰岛素组102/1238例（8.2%）经历SAE（RR=0.95, 95%CI[0.75, 1.21], 9项研究，3332例受试者，中等质量证据）。地特胰岛素组70/1823例（3.8%），NPH胰岛素组60/1102例（5.4%）出现重度夜间低血糖（RR=0.67, 95%CI[0.39, 1.17], 7项研究，2925例受试者，中等质量证据）。对HbA1c地特胰岛素与NPH胰岛素的MD为0.01%, 95%CI[-0.1, 0.1], 8项研究，3122例受试者，中等质量证据。
甘精胰岛素与NPH胰岛素比较：（9项RCTs）：NPH胰岛素组一例死亡（Peto OR=0.14, 95%CI[0.00, 6.98], 8项研究，2175例受试者，中等质量证据）。四项纳入1013例受试者的研究报告称，QoL表明任何一种干预措施都没有真正的有益或有害影响（低质量证据）。其中甘精胰岛素组122/1191例（10.2%），NPH组145/1159例（12.5%）观察到严重低血糖（RR=0.84, 95%CI[0.67, 1.04], 9项研究，2350例受试者，中等质量证据）。在报告这一结局的单项研究中，没有一例受试者经历过NFMI，仅NPH胰岛素组的一例受试者经历了NFS（585例受试者，低质量证据）。甘精胰岛素组109/1131例（9.6%），NPH胰岛素组110/1098例（10.0%）经历SAE（RR=1.08, 95%CI[0.63, 1.84], 8项研究，2229例受试者，中等质量证据）。甘精胰岛素组69例（7.4%），NPH胰岛素组83例（8.7%）观察到重度夜间低血糖（RR=0.83, 95%CI[0.62, 1.12], 6项研究，1893例受试者，中等质量证据）。甘精胰岛素与NPH胰岛素HbA1c的MD值为0.02%, 95%CI[-0.1, 0.1], 9项研究，2285例受试者，中等质量证据。
地特胰岛素与甘精胰岛素的比较（2项RCT）,德谷胰岛素与地特胰岛素比较（2项RCT）, 德谷胰岛素与甘精胰岛素的比较（4项RCT）：（超）长效胰岛素类似物的相互比较中，没有证据表明所有主要结局存在临床相关差异。
就所有结局而言，没有一项比较表明儿童与成人之间的存在差异。
译者：唐宇，审校：张帆（重庆医科大学公共卫生学院循证医学中心 Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health, Chongqing Medical University）2022年11月11日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com