Kernaussagen
Bei Menschen mit Alzheimer-Demenz verlangsamt Galantamin (in der empfohlenen Dosis von 16 bis 24 mg täglich) den Gedächtnisverlust und den Verlust der Fähigkeit, sich selbst zu versorgen, nach 6 Monaten sowie nach 2 Jahren der Behandlung.
Bei Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen gibt es möglicherweise keinen Unterschied in der Verbesserung des Gedächtnisses oder der Fähigkeit, sich selbst zu versorgen, wenn Galantamin und Placebo (ein inaktives Medikament) verglichen werden.
Galantamin verursachte eine höhere Anzahl unerwünschter Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Es gibt aber keine Hinweise, dass sich Galantamin negativ auf die Sterblichkeit auswirkt, und bei Menschen mit Alzheimer-Demenz führte es im Gegensatz zu Placebo sogar zu einer Verringerung des Sterblichkeitsrisikos.
Hintergrund
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz bei älteren Menschen und äußert sich durch Probleme mit dem Gedächtnis, dem Denken und Verhaltensänderungen. Die Krankheit schreitet mit der Zeit so weit fort, dass sie die Fähigkeit der Betroffenen, alltägliche Aufgaben zu bewältigen, stark einschränkt. Bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung sind die Probleme mit dem Denken und dem Gedächtnis normalerweise nicht so ausgeprägt, dass sie die alltäglichen Aktivitäten einschränken.
Derzeit gibt es keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit, aber es stehen Medikamente zur Linderung der Symptome zur Verfügung. Galantamin ist einer der drei Cholinesterase-Hemmer, die von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der Symptome der Alzheimer-Krankheit zugelassen sind. Galantamin wirkt, indem es die Menge des Nervenbotenstoffs Acetylcholin im Gehirn erhöht.
Derzeit gibt es keine von den Behörden zugelassenen Medikamente zur Behandlung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung.
Was wollten wir herausfinden?
Wir wollten herausfinden, ob Galantamin wirksam und hilfreich ist, um Symptome der Alzheimer-Krankheit und leichter kognitiver Beeinträchtigung zu verbessern, insbesondere in Bezug auf Gedächtnisleistung, Selbstständigkeit im Alltag und Verhaltensänderungen. Wir wollten auch herausfinden, ob Galantamin unerwünschte Wirkungen hat.
Wie gingen wir vor?
Wir suchten nach Studien, in denen oral eingenommenes Galantamin im Vergleich zu einem Placebo (Scheinmedikament) bei Menschen mit Alzheimer-Demenz oder bei Personen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen untersucht wurde. Wir wählten ausschließlich Studien aus, in denen die Teilnehmenden nach dem Zufallsprinzip (vergleichbar mit einem Münzwurf) entweder Galantamin oder ein Placebo erhielten und mindestens vier Wochen lang behandelt wurden. Wir fassten die Ergebnisse der Studien zusammen, verglichen sie und bewerteten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz anhand von Faktoren wie der Studienmethodik und der Studiengröße.
Was fanden wir?
Wir fanden 21 Studien, an denen 10 990 Menschen mit Alzheimer-Demenz oder mit leichter kognitiver Beeinträchtigung teilnahmen. Ihr Durchschnittsalter lag bei 74 Jahren. Die Behandlungsdauer reichte von 8 Wochen bis zu 2 Jahren. Die meisten Studien bezogen sich auf Menschen mit leichter oder mittelschwerer Alzheimer-Demenz; eine Studie untersuchte Menschen mit schwerer Alzheimer-Demenz. In drei Studien wurden Personen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen einbezogen. 16 der 21 eingeschlossenen Studien wurden von Pharmaunternehmen (Janssen / Johnson & Johnson) gesponsert.
Nach einer sechsmonatigen Behandlung zeigten die mit Galantamin behandelten Teilnehmenden mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz ein verbessertes Gedächtnis, eine gesteigerte Fähigkeit zur Selbstversorgung und ein stabileres Verhalten im Vergleich zu den Teilnehmenden, die ein Placebo erhielten. Wichtig ist, dass die von uns beobachteten Gedächtnisverbesserungen nach den von Expert*innen festgelegten Standards als klinisch bedeutsam angesehen wurden. Wahrscheinlich war auch die allgemeine Funktionsfähigkeit bei den Personen, die Galantamin erhielten, besser als bei denen, die ein Placebo bekamen.
Bei Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen zeigt Galantamin im Vergleich zu einem Placebo möglicherweise nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Verbesserung des Gedächtnisses oder der Selbstversorgungsfähigkeit. Allerdings hatten Teilnehmende, die Galantamin erhielten, nach 2 Jahren wahrscheinlich ein geringeres Risiko, dass ihre leichte kognitive Beeinträchtigung zu einer Demenz-Erkrankung voranschreitet.
Im Vergleich zur Placebogruppe traten bei den Personen, die Galantamin einnahmen, dreimal häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Zahl der Todesfälle war gering, und es gab keine Hinweise, dass Galantamin mehr Todesfälle verursacht als Placebo; bei Alzheimer-Demenz führte es sogar zu einer Reduzierung.
Was schränkt die Evidenz ein?
Viele Studienteilnehmende (zwischen 17 % und 40 %) brachen die Einnahme vorzeitig ab, in den Galantamin-Gruppen mehr als in den Placebo-Gruppen. Dies könnte die Ergebnisse zugunsten von Galantamin verzerrt haben.
Wie aktuell ist die Evidenz?
Dieser Review ist eine Aktualisierung einer früheren Version aus dem Jahr 2006. Die Evidenz auf dem Stand von Dezember 2022.
Im Vergleich zu Placebo verlangsamt Galantamin (in einer Gesamtdosis von 16 mg bis 24 mg/Tag) nach sechs Monaten den Rückgang der kognitiven Fähigkeiten, der alltäglichen Funktionen und des Verhaltens bei Menschen mit Alzheimer-Demenz. Galantamin verlangsamt wahrscheinlich auch die Verschlechterung der globalen Funktion nach sechs Monaten. Die beobachteten Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten, die mit der ADAS-cog-Skala bewertet wurden, waren klinisch bedeutsam. Gastrointestinal bedingte unerwünschte Wirkungen sind das Hauptproblem bei der Anwendung von Galantamin bei Menschen mit Demenz. Das kann die Verträglichkeit einschränken. Obwohl die Sterberaten im Allgemeinen niedrig waren, hatten die Teilnehmenden in den Galantamin-Gruppen ein geringeres Sterberisiko als in den Placebo-Gruppen. Es gibt keine Evidenz für die Anwendung von Galantamin bei Menschen mit leichten kognitiven Störungen.
Demenz führt zu einem fortschreitenden kognitiven Abbau und stellt eine erhebliche gesundheitliche und gesellschaftliche Belastung dar. Die Prävalenz steigt, wobei die Alzheimer-Krankheit die häufigste Ursache ist. Es gibt keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit, aber es gibt zugelassene pharmakologische Interventionen wie Galantamin zur Linderung der Symptome. Dieser Review aktualisiert die Version von 2006.
Bewertung der klinischen Wirkungen, einschließlich unerwünschter Wirkungen, von Galantamin bei Menschen mit wahrscheinlicher oder möglicher Alzheimer-Krankheit oder leichter kognitiver Beeinträchtigung sowie Untersuchung potenzieller Einflussfaktoren auf die Behandlungseffekte.
Wir haben das Spezialregister der „Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group“ am 14. Dezember 2022 systematisch mit dem Begriff „Galantamin" durchsucht. Das Register enthält Einträge zu klinischen Studien, die in wichtigen elektronischen Datenbanken (einschließlich CENTRAL, MEDLINE und Embase), Studienregistern, grauer Literatur und Konferenzberichten identifiziert wurden. Wir durchsuchten manuell Referenzlisten und sammelten Informationen aus Dokumenten der „US Food and Drug Administration“ und unveröffentlichten Studienberichten. Wir haben keine sprachlichen Einschränkungen festgelegt.
Wir haben randomisierte, kontrollierte Doppelblind- und Parallelgruppenstudien zum Vergleich von oralem Galantamin mit Placebo für eine Behandlungsdauer von mehr als vier Wochen bei Menschen mit Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit oder mit leichter kognitiver Beeinträchtigung einbezogen.
Zwei Autor*innen wählten unabhängig voneinander Studien für die Aufnahme aus, bewerteten deren Qualität und extrahierten die Daten. Die untersuchten Endpunkte umfassten die kognitive Leistungsfähigkeit, die Veränderung der globalen Funktion, die alltäglichen Aktivitäten, das Maß der funktionellen Beeinträchtigung, das Verhalten sowie das Auftreten unerwünschter Ereignisse. Für die Metaanalyse wurde ein Fixed-Effects-Modell verwendet, das die Annahme zugrunde legt, dass die zugrunde liegende wahre Effektgröße in allen eingeschlossenen Studien identisch ist und sämtliche beobachteten Unterschiede ausschließlich auf Zufallsschwankungen zurückzuführen sind. Die Ergebnisse wurden in Form von Peto-Odds-Ratios (OR) für dichotome Endpunkte oder gewichteten mittleren Unterschieden (MD) für kontinuierliche Variablen dargestellt, jeweils mit 95 %-Konfidenzintervallen zur Quantifizierung der statistischen Unsicherheit. Zur Bewertung des Verzerrungsrisikos in den eingeschlossenen Studien wurde das ursprüngliche Cochrane-Risk-of-Bias-Tool (RoB 1) verwendet.
Wir haben 21 Studien mit insgesamt 10.990 Teilnehmenden einbezogen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmenden lag bei 74 Jahren, und 37 % waren männlich. Die Studiendauer variierte zwischen acht Wochen und zwei Jahren, wobei 24 Wochen am häufigsten vorkamen. Eine neu aufgenommene Studie untersuchte die Wirkungen von Galantamin nach zwei Jahren, eine weitere neu aufgenommene Studie betraf Teilnehmende mit schwerer Alzheimer-Krankheit.
Neunzehn Studien mit 10.497 Teilnehmenden trugen Daten zur Metaanalyse bei. Alle Studien wiesen ein geringes bis unklares Verzerrungsrisiko in Bezug auf Randomisierung, verdeckter Zuteilung und Verblindung auf. Bei vier Studien wurde das Risiko einer Verzerrung aufgrund von Studienabbruch („attrition“) und bei zwei Studien aufgrund einer selektiven Berichterstattung der Ergebnisse als hoch eingestuft.
Galantamin bei Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit
Wir fassen hier die Ergebnisse für Galantamin in einer Dosierung von 8 bis 12 mg zweimal täglich (insgesamt 16 bis 24 mg Galantamin/Tag) zusammen, die nach sechs Monaten erhoben wurden. Die Ergebnisse zu anderen Dosierungsschemata und Bewertungszeitpunkten finden Sie im Volltext des Reviews.
Es gibt Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit, dass Galantamin im Vergleich zu Placebo Folgendes verbessert: die kognitive Leistungsfähigkeit, bewertet mit der Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale (ADAS-cog) (MD -2,86, 95% KI -3,29 bis -2,43; 6 Studien, 3049 Teilnehmende; minimaler klinisch relevanter Effekt (MCID) = 2.6- bis 4-Punkte-Veränderung); funktionelle Beeinträchtigung, bewertet mit der Disability Assessment for Dementia (DAD)-Skala (MD 2.12, 95% KI 0.75 bis 3.49; 3 Studien, 1275 Teilnehmende); und das Verhalten, bewertet mit dem Neuropsychiatric Inventory (NPI) (MD -1.63, 95% KI -3.07 bis -0.20; 2 Studien, 1043 Teilnehmende) nach sechs Monaten. Galantamin kann die globale Funktion nach sechs Monaten verbessern, wie mit dem Clinician's Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input (CIBIC-plus) ermittelt wurde (OR 1,58, 95% CI 1,36 bis 1,84; 6 Studien, 3002 Teilnehmende; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit). Bei Teilnehmenden, die Galantamin erhielten, war die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (22,7 % gegenüber 17,2 %) (OR 1,41, 95 % CI 1,19 bis 1,68; 6 Studien, 3336 Teilnehmende; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit) und von Übelkeit (20,9 % gegenüber 8,4 %) (OR 2,89, 95 % CI 2,40 bis 3,49; 7 Studien, 3616 Teilnehmende; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit) höher als bei Teilnehmenden, die Placebo erhielten. Galantamin reduzierte die Sterberate nach sechs Monaten: 1,3 % der Teilnehmenden in den Galantamin-Gruppen waren gestorben, verglichen mit 2,3 % in den Placebo-Gruppen (OR 0,56, 95% CI 0,33 bis 0,96; 6 Studien, 3493 Teilnehmende, Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit).
Galantamin bei leichter kognitiver Beeinträchtigung
Wir fassen hier die nach zwei Jahren ausgewerteten Ergebnisse von zwei Studien zusammen, in denen die Teilnehmenden zweimal täglich 8 bis 12 mg Galantamin erhielten (insgesamt 16 bis 24 mg Galantamin pro Tag). Im Vergleich zu Placebo verbessert Galantamin möglicherweise nicht die kognitive Leistungsfähigkeit, wie sie mit der erweiterten ADAS-cog-Skala für leichte kognitive Beeinträchtigungen (MD -0,21, 95% KI -0,78 bis 0,37; 2 Studien, 1901 Teilnehmende; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit) oder die Aktivitäten des täglichen Lebens, wie sie mit der Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Scale für leichte kognitive Beeinträchtigungen (MD 0,30, 95% KI -0,26 bis 0,86; 2 Studien, 1901 Teilnehmende; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit) bewertet werden. Bei Teilnehmenden, die Galantamin erhielten, war die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Abbruchs höher als bei Teilnehmenden, die mit Placebo behandelt wurden (40,7 % gegenüber 28,6 %) (OR 1,71, 95 % KI 1,42 bis 2,05; 2 Studien, 2057 Teilnehmende), und es kam häufiger zu Übelkeit (29,4 % gegenüber 10,7 %) (OR 3,49, 95 % KI 2,75 bis 4,44; 2 Studien, 2057 Teilnehmende), beides mit Evidenz von moderater Vertrauenswürdigkeit. Galantamin kann die Sterblichkeitsrate nach 24 Monaten im Vergleich zu Placebo nicht verringern (0,5 % gegenüber 0,1 %) (OR 5,03, 95 % KI 0,87 bis 29,10; 2 Studien, 2057 Teilnehmende; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit).
Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse und der Metaanalyse deuten darauf hin, dass ein Ungleichgewicht bei den Abbruchraten zwischen den Galantamin- und Placebogruppen bei Anwendung des "last observation carried forward"-Ansatzes die kognitiven Ergebnisse möglicherweise zugunsten von Galantamin verzerrt.
B. Schindler, M. Zeitler, freigegeben durch Cochrane Deutschland