Antecedentes
Los opiáceos (medicamentos similares a la morfina) se utilizan para tratar el dolor intenso, pero pueden provocar disfunciones intestinales, como estreñimiento, evacuación incompleta, gases y aumento del reflujo del contenido del estómago hacia el esófago. Esto se debe a que los receptores de los opiáceos se encuentran en el intestino. La disfunción intestinal inducida por los opiáceos podría ser tan grave que las personas deciden limitar el alivio del dolor para mejorar la función intestinal. La disfunción intestinal inducida por los opiáceos es frecuente en las personas con cáncer y en las que reciben cuidados paliativos (cuando la cura ya no es posible). Los laxantes suelen ser el tratamiento de primera elección para la disfunción intestinal inducida por los opiáceos. Estos medicamentos no siempre funcionan. Los antagonistas de los receptores opioides mu son medicamentos específicos para la disfunción intestinal inducida por los opiáceos que se han desarrollado para ayudar a reducir el efecto de los opiáceos en el intestino. Sin embargo, un posible efecto secundario de este tratamiento es la reducción del alivio del dolor.
Características de los ensayos
El objetivo de esta revisión actualizada fue determinar lo que se conoce acerca de la efectividad y la seguridad de los antagonistas de los receptores opioides mu (MOA por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por los opiáceos en personas con cáncer o que reciben cuidados paliativos. Solo se incluyeron ensayos controlados aleatorizados, ya que brindan la evidencia más fiable. Los ensayos controlados aleatorizados son un tipo de estudio en el que las personas se reparten al azar en grupos para evaluar intervenciones, tratamientos o medicamentos. Significa que una persona tiene las mismas posibilidades de recibir cada intervención, tratamiento o medicamento.
Se encontraron ensayos que evaluaron los antagonistas de los receptores opioides mu naldemedina, metilnaltrexona y naloxona. Los grupos de comparación del ensayo podrían ser un placebo (una sustancia sin efecto activo conocido), la atención habitual, otra dosis del antagonista de los receptores opioides mu, el medicamento combinado con otros medicamentos u otro tratamiento como un antagonista de los receptores opioides mu diferente.
Resultados clave
La búsqueda hasta el 20 de diciembre de 2021 encontró diez ensayos con 1343 adultos. Los antagonistas de los receptores opioides mu evaluados en personas con cáncer fueron naldemedina y naloxona orales tomadas en combinación con un tratamiento con opiáceos (para el dolor). El otro antagonistas de los receptores opioides mu evaluado en los ensayos fue la metilnaltrexona. Se administró mediante inyección y se evaluó en cuidados paliativos, donde la mayoría de los participantes presentaban cáncer avanzado.
La naldemedina o la metilnaltrexona se compararon con un placebo. La naloxona se comparó con un placebo o con un tratamiento con opiáceos solamente.
La confianza general expresada como la certeza que se tiene en las pruebas es muy baja a moderada (de muy incierta a algo segura). Hubo problemas con el diseño de los estudios, como la información insuficiente acerca de los métodos del ensayo.
Movimientos intestinales
Durante dos semanas de tratamiento con naldemedina o metilnaltrexona, es probable que los movimientos intestinales aumenten (evidencia moderada/algo segura); los ensayos no midieron los efectos de la naloxona durante dos semanas. Hubo una confianza baja (evidencia incierta) en que los pacientes consideraron que la naloxona tomada junto con un tratamiento con opiáceos y la metilnaltrexona mejoraron sus síntomas de estreñimiento. Los ensayos de naldemedina no midieron la evaluación de los pacientes de una mejoría de los síntomas de estreñimiento.
Alivio del dolor
Hubo una confianza baja en las pruebas de que la naloxona en combinación con un opiáceo o la metilnaltrexona no produjeron efecto en el tratamiento del alivio del dolor. Hubo una confianza baja (incierta) en las pruebas de que la naldemedina no modificó el alivio del dolor en el tratamiento.
Riesgo de efectos secundarios graves (p. ej., hospitalización, potencialmente mortales o mortales) y otros efectos secundarios
Hubo una confianza baja (incierta) en que la naldemedina o la metilnaltrexona no causaron un aumento del riesgo de efectos secundarios graves. Hubo confianza baja en las pruebas de que la naloxona en combinación con un opiáceo no aumentó el riesgo de efectos secundarios graves (reacción adversa).
La naldemedina probablemente no aumentó el riesgo de otros efectos secundarios no graves (certeza moderada/evidencia algo segura). Hubo poca confianza en las pruebas de que la naloxona tomada con el tratamiento con opiáceos no causó un aumento del riesgo de un efecto secundario. Hubo confianza baja en las pruebas de que la metilnaltrexona no aumentó el riesgo de un efecto secundario.
Conclusión
Hubo pruebas de certeza moderada de que la naldemedina tomada por vía oral mejoró la función intestinal durante dos semanas en los adultos con cáncer y disfunción intestinal inducida por los opiáceos, pero aumentó el riesgo de efectos secundarios; también de que la metilnaltrexona administrada por inyección mejoró la función intestinal durante dos semanas en personas que recibían cuidados paliativos. Los resultados de esta revisión se deben interpretar con precaución, ya que no se obtuvieron a partir de pruebas de certeza alta. Las evaluaciones de los desenlaces fueron limitadas, en concreto, no todos los ensayos midieron la evaluación sobre la mejoría de los movimientos intestinales por parte de los pacientes. No se identificaron estudios en niños.
Los resultados de esta actualización sobre la naldemedina y la naloxona con oxicodona se han reforzado con dos nuevos ensayos, pero las conclusiones no han cambiado. Evidencia de certeza moderada de la naldemedina oral sobre el riesgo de laxaciones espontáneas y EA no graves indica que la naldemedina podría mejorar la función intestinal a las dos semanas y aumentar el riesgo de EA en personas con cáncer. Hubo evidencia de certeza baja acerca de los EA graves. Evidencia de certeza moderada de la metilnaltrexona sobre las laxaciones espontáneas a las dos semanas sugiere que la metilnaltrexona subcutánea podría mejorar la función intestinal en las personas que reciben cuidados paliativos, pero la certeza de la evidencia sobre los EA fue baja. Se necesitan más ensayos, más evaluación de los EA, de los desenlaces que los pacientes consideran importantes y en niños.
La disfunción intestinal inducida por opiáceos (DIIO) se caracteriza por estreñimiento, evacuación incompleta, distensión abdominal y reflujo gástrico. Es uno de los principales eventos adversos (EA) del tratamiento para el dolor en el cáncer y en los cuidados paliativos, y da lugar a una mayor morbilidad y a una reducción en la calidad de vida.
Esta revisión es una actualización parcial de una revisión de 2008, y analiza, como la actualización anterior (2018), solo los ensayos en personas con cáncer y personas que reciben cuidados paliativos.
Evaluar para la DIIO, en personas con cáncer y en personas que reciben cuidados paliativos, la efectividad y la seguridad de los antagonistas de los receptores opioides μ (MOA por sus siglas en inglés) versus diferentes dosis de MOA, intervenciones farmacológicas/no farmacológicas alternativas, placebo o ningún tratamiento.
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL y Web of Science (diciembre de 2021), en registros de ensayos clínicos y en sitios web de autoridades sanitarias. Se intentó establecer contacto con fabricantes de MOA para obtener más datos.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaran la efectividad y la seguridad de los MOA para la DIIO en personas con cáncer y en personas que reciben cuidados paliativos, independientemente del tipo de enfermedad terminal.
Dos autores de la revisión evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos. Se consideró adecuado combinar los datos de los ensayos si había homogeneidad suficiente entre ellos. Los desenlaces principales fueron la respuesta de laxación, el efecto sobre la analgesia y los EA. La certeza de la evidencia se evaluó mediante GRADE y se crearon tablas de resumen de los hallazgos.
Se incluyeron diez estudios (dos ensayos nuevos) que asignaron al azar un total de 1343 adultos con cáncer, independientemente del estadio, o en el estadio de cuidados paliativos de cualquier enfermedad. Los MOA fueron la naldemedina y la naloxona orales (solas o en combinación con oxicodona) y la metilnaltrexona subcutánea. Los ensayos compararon los MOA con placebo, los MOA a diferentes dosis o en combinación con otros fármacos. Dos ensayos de naldemedina y tres de naloxona con oxicodona se realizaron en personas con cáncer, independientemente del estadio de la enfermedad. El ensayo sobre la naloxona sola se realizó en personas con cáncer avanzado. Cuatro ensayos sobre la metilnaltrexona se realizaron en cuidados paliativos, donde la mayoría de participantes presentaba cáncer avanzado. Todos los ensayos fueron vulnerables a los sesgos; en la mayoría de los casos no se informó sobre el cegamiento del evaluador de desenlaces.
Naldemedina oral versus placebo
El riesgo (es decir, la probabilidad) de laxaciones espontáneas a medio plazo (en dos semanas) para la naldemedina fue más de tres veces la razón de riesgos (RR) 2,00; intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,59 a 2,52; dos ensayos, 418 participantes, I² = 0%. El número necesario a tratar para obtener un desenlace beneficioso adicional (NNTB) fue 3; IC del 95%: 3 a 4; evidencia de certeza moderada. No se informó sobre el riesgo anterior de laxaciones espontáneas ni sobre la evaluación de los cambios intestinales por parte del paciente. Evidencia de certeza muy baja mostró que la naldemedina tuvo poco o ningún efecto sobre los síntomas de abstinencia de los opiáceos. Hubo poca o ninguna diferencia en el riesgo de EA graves (no mortales) (RR 3,34; IC del 95%: 0,85 a 13,15: evidencia de certeza baja). Se informó que hubo más del doble de riesgo de EA (no graves) con la naldemedina (evidencia de certeza moderada).
Dosis bajas de naldemedina oral versus dosis más altas
El riesgo de laxaciones espontáneas fue menor para la dosis más baja (a medio plazo, 0,1 mg versus 0,4 mg: RR 0,69; IC del 95%: 0,53 a 0,89; un ensayo, 111 participantes; evidencia de certeza baja). No se informó sobre el riesgo anterior de laxaciones espontáneas ni sobre la evaluación de los cambios intestinales por parte del paciente. Evidencia de certeza baja mostró poca o ninguna diferencia en cuanto a los síntomas de abstinencia de los opiáceos (0,1 mg versus 0,4 mg; diferencia de medias [DM] -0,30; IC del 95%: -0,85 a 0,25), y a la aparición de EA graves (0,1 mg versus 0,4 mg; RR 0,25; IC del 95%: 0,03 a 2,17). Evidencia de certeza baja mostró poca o ninguna diferencia en los EA no graves.
Naloxona oral versus placebo
No se ha informado sobre el riesgo de laxaciones espontáneas ni sobre los EA. Poca o ninguna diferencia en la intensidad del dolor (evidencia de certeza muy baja). No se proporcionan los datos completos. El ensayo informó que no se produjeron EA graves.
Naloxona oral + oxicodona versus oxicodona
No se informó sobre el riesgo de laxaciones espontáneas en 24 horas ni a medio plazo. Evidencia de certeza baja mostró que la naloxona con oxicodona redujo el riesgo de síntomas de abstinencia de los opiáceos. Hubo poca o ninguna diferencia en el riesgo de EA graves (no mortales) (RR 0,68; IC del 95%: 0,44 a 1,06; tres ensayos, 362 participantes; I² = 55%; evidencia de certeza muy baja). Hubo poca o ninguna diferencia en el riesgo de EA (evidencia de certeza baja).
Metilnaltrexona subcutánea versus placebo
El riesgo de laxaciones espontáneas en 24 horas con la metilnaltrexona fue cuatro veces mayor que con el placebo (RR 2,97; IC del 95%: 2,13 a 4,13; dos ensayos, 287 participantes, I² = 31%; NNTB 3; IC del 95%: 2 a 3; evidencia de certeza baja). El riesgo de laxaciones espontáneas a medio plazo fue diez veces mayor con la metilnaltrexona (RR 8,15; IC del 95%: 4,76 a 13,95; dos ensayos, 305 participantes, I² = 47%; NNTB 2; IC del 95%: 2 a 2; evidencia de certeza moderada). Evidencia de certeza baja mostró que la metilnaltrexona redujo el riesgo de síntomas de abstinencia de los opiáceos y no aumentó el riesgo de EA graves (RR 0,59; IC del 95%: 0,38 a 0,93; I² = 0%, dos ensayos, 364 participantes). El riesgo de EA fue mayor para la metilnaltrexona (evidencia de certeza baja).
Metilnaltrexona subcutánea a dosis baja versus a dosis más alta
Hubo poca o ninguna diferencia en el riesgo de laxaciones espontáneas a medio plazo (1 mg versus 5 mg o más: RR 2,91; IC del 95%: 0,82 a 10,39; un ensayo, 26 participantes; evidencia de certeza muy baja), o en la evaluación por parte de los pacientes de la mejoría del estado intestinal (RR 0,98; IC del 95%: 0,71 a 1,35; un ensayo, 102 participantes; evidencia de certeza baja). No se informó sobre la evaluación a medio plazo de las laxaciones espontáneas ni de los EA graves. Hubo poca o ninguna diferencia en los síntomas de abstinencia de los opiáceos (DM -0,25; IC del 95%: -0,84 a 0,34; un ensayo, 102 participantes) o en la aparición de EA (evidencia de certeza baja).
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