Pregunta de la revisión
Se revisaron las pruebas de la bibliografía médica hasta el 26 de junio de 2014 acerca de los efectos y la seguridad del metotrexato para mantener la remisión en pacientes con colitis ulcerosa.
Antecedentes
¿Qué es la colitis ulcerosa?
La colitis ulcerosa es una enfermedad intestinal inflamatoria crónica caracterizada por episodios recurrentes de la enfermedad activa, que habitualmente afectan al recto o al colon, o a ambos. Los pacientes con enfermedad activa pueden presentar cólicos abdominales, urgencia para defecar y diarrea hemorrágica. Cuando los síntomas se detienen, se considera que los pacientes están en remisión.
¿Qué es metotrexato?
El metotrexato es un fármaco que reduce las respuestas inmunitarias del cuerpo y puede reducir la inflamación asociada con la colitis ulcerosa.
Características de los estudios
Los investigadores identificaron tres estudios que incluyeron un total de 165 pacientes. Un estudio (67 pacientes) comparó metotrexato oral (12,5 mg/semana) con placebo (p.ej. una pastilla de azúcar o medicina falsa); un estudio (26 pacientes) comparó metotrexato oral (15 mg/semana) y sulfasalazina (3 g/día) con sulfasalazina sola; y un estudio (72 pacientes en total; de los cuales 34 presentaban colitis ulcerosa), comparó metotrexato oral (15 mg/semana) con 6-mercaptopurina (1,5 mg/kg/día) o ácido 5-aminosalicílico (3 g/día). Dos estudios se consideraron de calidad muy baja y el estudio controlado con placebo se consideró de alta calidad.
Resultados clave
No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con metotrexato y placebo en el número de pacientes que mantuvieron la remisión a los nueve meses. Lo anterior indica que, cuando se administra a dosis baja (12,5 mg/semana), el metotrexato no mantiene la remisión en los pacientes con colitis ulcerosa inactiva. Sin embargo, este resultado es incierto debido al escaso número de pacientes que se evaluaron
No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento de combinación (metotrexato más sulfasalazina) y de tratamiento con sulfasalazina en el número de pacientes que mantuvieron la remisión a los 12 meses. Este resultado es incierto debido al diseño deficiente del estudio y al escaso número de participantes.
El otro estudio pequeño no mostró diferencias entre el metotrexato y los otros tratamientos (6-mercaptopurina y ácido 5-aminosalicílico) en la proporción de participantes que pudieron mantener la remisión. Estos resultados son inciertos debido al diseño deficiente del estudio y al escaso número de participantes.
Los efectos secundarios informados en los estudios incluyeron leucopenia (una disminución en el número de leucocitos), migraña, erupción cutánea, náuseas y dispepsia (indigestión), alopecia (pérdida del cabello) leve, aumento leve de los niveles de una enzima que se encuentra en el hígado (aspartato-amino-transferasa), colección de pus en el tejido abdominal (absceso peritoneal), niveles anormalmente bajos de la proteína albúmina en la sangre (hipoalbuminemia) y neumonía.
Actualmente, los resultados de los ensayos médicos no apoyan la administración oral de metotrexato a dosis baja (12,5 mg a 15 mg/semana) para el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa inactiva. No se sabe si una dosis mayor de metotrexato oral, o la administración de metotrexato por una vía diferente (p.ej. por inyección), serían eficaces para el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa inactiva.
En el futuro, los investigadores deben considerar la posibilidad de organizar un estudio con un mayor número de participantes que reciban una dosis mayor de metotrexato (15 a 25 mg/semana). Los estudios futuros también deben investigar el metotrexato administrado mediante inyección. Los resultados de dichos estudios pueden resolver la incertidumbre que rodea la administración del metotrexato como tratamiento de mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa inactiva.
Los hallazgos para los resultados de eficacia entre metotrexato y placebo, metotrexato y sulfasalazina, metotrexato y 6-mercaptopurina, y metotrexato y ácido 5-aminosalicílico fueron inciertos. Se desconoce si una dosis mayor o la administración parenteral del metotrexato serían eficaces para la colitis ulcerosa inactiva. Actualmente no existen pruebas que apoyen la administración de metotrexato para el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con metotrexato en pacientes con colitis ulcerosa inactiva. Se necesitan ensayos controlados aleatorios metodológicamente rigurosos a gran escala. Estos estudios deben investigar dosis mayores de metotrexato (p.ej., 15 a 25 mg/semana) y administración parenteral.
El metotrexato, un antagonista del folato, es un fármaco inmunosupresor efectivo para tratar varios trastornos inflamatorios que incluyen la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, puede ser difícil de tratar. Esta revisión sistemática actualizada resume las pruebas actuales sobre el uso del metotrexato para mantener la inducción de la remisión de la colitis ulcerosa.
Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y la seguridad del metotrexato para el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa.
Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino (Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group, IBD/FBD Group) desde su inicio hasta el 26 de junio de 2014. También se realizaron búsquedas de ensayos adicionales en las referencias de los estudios y en los documentos de las revisiones. Se realizaron búsquedas en los resúmenes de los principales congresos de gastroenterología para identificar investigaciones publicadas solamente en forma de resumen.
Se consideraron para inclusión los ensayos controlados aleatorios que compararon metotrexato con placebo o un comparador activo en pacientes con colitis ulcerosa inactiva.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de cada estudio. El criterio de valoración primario fue la recaída clínica o endoscópica según la definición de los estudios primarios. Los criterios de valoración secundarios incluyeron frecuencia y naturaleza de los eventos adversos, cambio en la puntuación de actividad de la enfermedad y efecto economizador de esteroides. Se calculó el cociente de riesgos y el intervalo de confianza del 95% para los resultados dicotómicos. Los datos se analizaron por intención de tratar. La calidad general de las pruebas que apoyan los resultados se evaluó mediante los criterios GRADE.
Tres ensayos (165 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión. Un estudio comparó metotrexato oral (12,5 mg/semana) con placebo, otro comparó metotrexato oral (15 mg/semana) con 6-mercaptopurina (6-MP, 1,5 mg/kg/día) o ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, 3 g/día) y el otro comparó metotrexato (15 mg/semana) en combinación con sulfasalazina (3 g/día) con sulfasalazina. El estudio controlado con placebo se calificó como de riesgo bajo de sesgo. El estudio que comparó metotrexato con 6-MP y 5-ASA se consideró como de alto riesgo de sesgo y el estudio que evaluó metotrexato y sulfasalazina se consideró como de riesgo incierto de sesgo para la generación de la secuencia, la ocultación de la asignación y el cegamiento. El estudio controlado con placebo no encontró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión. A los nueve meses, el 36% (5/14) de los pacientes que recibieron metotrexato mantuvieron la remisión en comparación con el 54% (10/18) de los pacientes que recibieron placebo (CR 0,64; IC del 95%: 0,28 a 1,45). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a la muy reducida cantidad de datos (15 eventos). El estudio que comparó el tratamiento de combinación con la sulfasalazina no encontró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión. A los 12 meses, el 100% (14/14) de los pacientes del grupo de combinación mantuvo la remisión en comparación con el 75% (9/12) de los pacientes que recibieron sulfasalazina (CR 1,32; IC del 95%: 0,94 a 0,86). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de las pruebas para este resultado fue muy baja debido al riesgo desconocido de sesgo y a los datos muy escasos (23 eventos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el mantenimiento de las tasas de remisión entre metotrexato y 6-MP o entre metotrexato y 5-ASA. A las 76 semanas, el 14% (1/7) de los pacientes que recibieron metotrexato mantuvieron la remisión en comparación con el 64% (7/11) de los pacientes que recibieron 6-MP (CR 0,22; IC del 95%: 0,03 a 1,45) y el 0% (0/2) de los pacientes que recibieron 5-ASA (CR 1,13; IC del 95%: 0,06 a 20,71). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas de este resultado fue muy baja debido al riesgo alto de sesgo y a la reducida cantidad de datos. Los eventos adversos informados en estos estudios incluyeron leucopenia transitoria, migraña, náuseas y dispepsia, alopecia leve, aumento leve de los niveles de aspartato-amino-transferasa, absceso peritoneal, hipoalbuminemia, erupción cutánea grave y neumonía atípica