پیام‌های کلیدی
- تجویز آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی (نوعی داروی رقیق‌کننده خون) به افرادی که تحت درمان سرطان هستند، منطقی است، به خصوص اگر خطر لخته شدن خون در آنها افزایش یافته باشد، زیرا به نظر می‌رسد که مزیت کاهش لخته‌های خونی بیشتر از خطر خونریزی خفیف است.
- برای نوع دیگری از رقیق‌کننده‌های خون، آنتاگونیست‌های ویتامین K (وارفارین (warfarin))، خطر خونریزی شدید ممکن است از مزایای کاهش تشکیل لخته‌های خونی در پاها و ریه‌ها بیشتر باشد.
- انجام پژوهش بیشتری در مورد تاثیر داروهای رقیق‌کننده خون در افراد مبتلا به انواع و مراحل مختلف سرطان مورد نیاز است.
رقیق‌کننده‌های خونی چه هستند؟
رقیق‌کننده‌های خون داروهایی هستند که به پیشگیری از لخته شدن خون کمک می‌کنند. افراد پُر-خطر برای لخته شدن خون می‌توانند از داروهای رقیق‌کننده خون استفاده کنند تا شانس ابتلا به بیماری‌های جدی را مانند حملات قلبی و سکته مغزی کاهش دهند.
چرا درمان رقیق‌کننده خون ممکن است برای افراد مبتلا به سرطان مفید باشد؟
افراد مبتلا به سرطان که تحت درمان سیستمیک (هر دارویی که از طریق جریان خون در بدن شما حرکت می‌کند تا سلول‌های سرطانی را پیدا کند، آسیب برساند یا از بین ببرد، از جمله شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، ایمونوتراپی و درمان هدفمند) قرار می‌گیرند، در معرض خطر بالای لخته شدن خون هستند. در حالی که رقیق‌کننده‌های خون می‌توانند خطر لخته شدن خون را کاهش دهند، در عین حال می‌توانند خطر خونریزی جدی و کشنده را نیز بیشتر کنند. بنابراین، درک مزایا و مضرات استفاده از این نوع داروها در این افراد بسیار مهم است تا به آنها و پزشکان‌شان اجازه تصمیم‌گیری آگاهانه داده شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم تجویز داروهای خوراکی (از راه دهان) پیشگیرانه رقیق‌کننده خون بهتر از عدم درمان پیشگیرانه برای افرادی است که به دلیل سرطان درمان می‌شوند یا خیر. روی افراد مبتلا به سرطان تمرکز کردیم که برای درمان سرطان خود در بیمارستان بستری نشدند.
به تاثیرات داروهای رقیق‌کننده خون بر موارد زیر علاقه‌مند شدیم:
- مرگ‌ومیر؛
- تشکیل لخته‌های خونی در وریدها (ترومبوآمبولی وریدی). ترومبوآمبولی وریدی شامل ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT) است که در آن یک لخته خونی در ساق پا، ران یا لگن لخته شده، و آمبولی ریوی که در آن یک لخته خونی در ریه‌ها ایجاد می‌شود.
- خونریزی شدید و خفیف.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که مزایا و مضرات مصرف داروهای رقیق‌کننده خون را برای افرادی که تحت درمان سرطان بوده و به جز این مورد، هیچ علامت، نشانه یا بیماری‌ای نداشتند که نشان دهد رقیق شدن خون قطعا مورد نیاز است، بررسی کردند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 10 مطالعه را یافتیم که شامل 2934 فرد مبتلا به سرطان بودند. بزرگ‌ترین مطالعه شامل 841 نفر و کوچک‌ترین مطالعه شامل 24 نفر بود. در این مطالعات از دو نوع داروی رقیق‌کننده خون استفاده شد:
- آنتاگونیست ویتامین K، وارفارین؛ یا
- آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی مستقیم [ER1] (به ویژه، آپیکسابان (apixaban) و ریواروکسابان (rivaroxaban)).
نتایج اصلی
در مقایسه با عدم درمان پیشگیرانه، وارفارین، داروی آنتاگونیست ویتامین K:
- احتمالا مرگ‌ومیر را در 6 ماه و در 12 ماه اندکی کاهش می‌دهد (به ترتیب 22 و 29 مورد مرگ‌ومیر کمتر در هر 1000 نفر).
- ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر تشکیل لخته‌های خونی داشته باشد، اما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
- احتمالا باعث افزایش خونریزی شدید و خونریزی خفیف در 12 ماه می‌شود (107 مورد خونریزی شدید بیشتر و 167 مورد خونریزی خفیف بیشتر در هر 1000 نفر).
در مقایسه با عدم درمان پیشگیرانه، داروهای آنتی‌کوآگولانت خوراکی مستقیم:
- احتمالا مرگ‌ومیر را در 3 تا 6 ماه کاهش می‌دهد (11 مورد مرگ‌ومیر کمتر به ازای هر 1000 نفر)؛
- احتمالا خطر لخته شدن خون را در ریه‌ها و پاها اندکی کاهش می‌دهد (24 مورد کمتر در ریه‌ها و 19 مورد کمتر در پاها در هر 1000 نفر)؛
- احتمالا خطر خونریزی شدید را افزایش نمی‌دهد (9 مورد خونریزی شدید بیشتر در هر 1000 نفر)؛
- ممکن است خونریزی خفیف را افزایش دهد (55 مورد خونریزی خفیف بیشتر در هر 1000 نفر).
این نشان می‌دهد که:
با استفاده از آنتاگونیست ویتامین K، خطر خونریزی شدید ممکن است از مزیت کاهش خطر تشکیل لخته‌های خونی در پاها و ریه‌ها بیشتر باشد؛
با آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی، مزیت کاهش خطر لخته شدن خون در پاها و ریه‌ها بیشتر از خطر خونریزی شدید است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
به شواهد مربوط به مرگ‌ومیر، خونریزی شدید و خونریزی خفیف اطمینان متوسطی داریم. در هشت مورد از مطالعات، روش‌های مورد استفاده ممکن است بر نتایج تاثیر بگذارند.
به شواهد مربوط به لخته شدن خون در افرادی که داروی آنتاگونیست ویتامین K دریافت کرده‌اند مطمئن نیستیم زیرا شواهد فقط از یک مطالعه به دست آمدند. این مطالعه به جای دوز متغیر، دارو را در دوز ثابت ارائه کرد که بهترین عملکرد بالینی فعلی نیست.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور، مطالعه قبلی ما را به‌روز می‌کند. شواهد تا جون 2021 به‌روز است.
یادداشت سردبیر: این یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روز کردن مرور است، که در آن مرور به طور مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای بررسی وضعیت فعلی این مرور به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین بخش «آنچه جدید است» مراجعه کنید.
در افراد سرپایی مبتلا به سرطان که تحت شیمی‌درمانی، درمان هدفمند، ایمونوتراپی، یا پرتودرمانی (به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی) قرار می‌گیرند، شواهد فعلی در مورد ترومبوپروفیلاکسی VKA نشان می‌دهد که مضرات خونریزی شدید ممکن است از مزایای کاهش ترومبوآمبولی وریدی بیشتر باشد. با DOACها، مزیت کاهش حوادث ترومبوآمبولی وریدی بر خطر خونریزی شدید برتری دارد.
یادداشت سردبیر: این یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روز کردن مرور هستند، که در آنها مرور به طور پیوسته و مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای بررسی وضعیت فعلی این مرور به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین بخش «آنچه جدید است» مراجعه کنید.
آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی ممکن است باعث بهبود بقای افراد مبتلا به سرطان از طریق تاثیر آنتی‌ترومبوتیکی خود شوند، در عین حال خطر خونریزی را افزایش می‌دهند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی در افراد غیر-بستری مبتلا به سرطان که تحت شیمی‌درمانی، درمان هدفمند، ایمونوتراپی یا پرتودرمانی (به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی) قرار گرفتند، اما به جز این موارد، هیچ اندیکاسیون استاندارد درمانی یا پروفیلاکتیک برای دریافت آنتی‌کوآگولاسیون نداشتند.
به دنبال جست‌وجوهای الکترونیکی اولیه انجام شده در فوریه 2016 (آخرین جست‌وجوی اصلی)، جست‌وجوهای جامعی را در 14 جون 2021 انجام دادیم. بانک‌های اطلاعاتی زیر را به صورت الکترونیکی جست‌وجو کردیم: CENTRAL؛ MEDLINE و Embase. علاوه بر این، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کرده، منابع مطالعات وارد شده را بررسی کرده، و برای یافتن مطالعات در حال انجام جست‌وجو کردیم. به عنوان بخشی از رویکرد مرور سیستماتیک پویا، در حال انجام جست‌وجوهای مستمر هستیم و شواهد جدید پس از شناسایی به سرعت در آن ادغام خواهند شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که مزایا و مضرات مصرف آنتاگونیست‌های ویتامین K (به اختصار (vitamin K antagonists; VKAs)) یا آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی (direct oral anticoagulants; DOAC) را در افراد سرپایی مبتلا به سرطان (یعنی بیمارانی که در طول دوره مشارکت در کارآزمایی‌ها در بیمارستان بستری نبودند) ارزیابی کردند، این افراد معمولا تحت درمان سیستمیک ضد-سرطان، احتمالا شامل شیمی‌درمانی، درمان هدفمند، ایمونوتراپی، یا پرتودرمانی بودند، اما از طرف دیگر هیچ درمان استاندارد یا اندیکاسیون پروفیلاکتیک برای دریافت درمان آنتی‌کوآگولاسیون ندارند.
با استفاده از یک فرم استاندارد شده، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌های مربوط به طراحی مطالعه، شرکت‌کنندگان، پیامدهای مداخله مورد نظر و خطر سوگیری (bias) را استخراج کردند. پیامدهای مورد نظر عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی، آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT) علامت‌دار، خونریزی شدید، خونریزی خفیف و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. قطعیت شواهد را برای هر پیامد با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
از 12,620 استناد پیدا شده، 10 RCT دارای معیارهای ورود بودند. آنتی‌کوآگولانت خوراکی در شش مورد از این RCTها یک آنتاگونیست ویتامین K (یا VKA) و در چهار RCT باقی‌مانده یک آنتی‌کوآگولانت خوراکی مستقیم (DOAC) (سه مطالعه از آپیکسابان (apixaban)، و یک مطالعه از ریواروکسابان (rivaroxaban) استفاده کردند) بودند. مقایسه‌کننده عبارت بود از دارونما (placebo) یا عدم دریافت پروفیلاکسی.
در مقایسه با عدم دریافت پروفیلاکسی، آنتاگونیست ویتامین K (یا VKA) باعث کاهش اندکی در مورتالیتی در شش ماه (خطر نسبی (RR): 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.77 تا 1.13؛ تفاوت خطر (RD): 22 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 72 مورد کمتر تا 41 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا کاهش اندکی در مورتالیتی در 12 ماه (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.03؛ RD؛ 29 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 75 مورد کمتر تا 17 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود. یک مطالعه تاثیر VKA را در مقایسه با عدم دریافت پروفیلاکسی بر ترومبوز ارزیابی کرد؛ شواهد در مورد تاثیر VKA در مقایسه با عدم استفاده از VKA بر آمبولی ریوی و DVT علامت‌دار بسیار نامطمئن بود (به ترتیب: RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.07 تا 16.58؛ RD معادل 0 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 6 مورد کمتر تا 98 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ RR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.01 تا 1.42؛ RD معادل 35 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 37 مورد کمتر تا 16 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هم‌چنین، VKAها باعث افزایش خونریزی شدید و خفیف در 12 ماه می‌شوند (RR: 2.93؛ 95% CI؛ 1.86 تا 4.62؛ RD معادل 107 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 48 مورد بیشتر تا 201 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط برای خونریزی شدید و RR: 3.14؛ 95% CI؛ 1.85 تا 5.32؛ RD معادل 167 مورد بیشتر در هر 1000 نفر، 95% CI؛ 66 مورد بیشتر تا 337 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط برای خونریزی خفیف).
در مقایسه با عدم دریافت پروفیلاکسی، در سه تا شش ماه، آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی مستقیم (DOACs) احتمالا مورتالیتی را اندکی کاهش داده (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.38؛ RD معادل 11 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 67 مورد کمتر تا 70 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط)، خطر آمبولی ریوی را اندکی کم کرده (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.98؛ RD؛ 24 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 35 مورد کمتر تا 1 مورد کمتر؛ شواهد با قطعیت متوسط)، DVT علامت‌دار را اندکی کاهش داده (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.30 تا 1.15؛ RD؛ 21 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 35 مورد کمتر تا 8 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت متوسط)، احتمالا خونریزی شدید را افزایش نداده (RR: 1.65؛ 95% CI؛ 0.72 تا 3.80؛ RD؛ 9 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 4 مورد کمتر تا 40 مورد بیشتر، شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است خونریزی خفیف را افزایش دهند (RR: 3.58؛ 95% CI؛ 0.55 تا 23.44؛ RD؛ 55 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ 95% CI؛ 10 مورد کمتر تا 482 مورد بیشتر؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.