پیام‌های کلیدی
• برای زنان باردار HIV-مثبت، افزودن یک داروی ضدمالاریا (مانند مفلوکوئین (mefloquine) یا دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین (dihydroartemisinin/piperaquine)) به درمان معمول پیشگیری از عفونت برای افراد مبتلا به HIV (کوتریموکسازول (cotrimoxazole) روزانه):
- احتمالا خطر ابتلای مادر به مالاریا را هنگام زایمان کاهش می‌دهد؛
- احتمالا عفونت مالاریا را در جفت کاهش می‌دهد؛
- احتمالا تاثیری بر خطر از دست دادن نوزاد پیش از زایمان یا پس از زایمان، یا داشتن نوزاد کموزن هنگام تولد ندارد.
• اگرچه مفلوکوئین، زمانی که به کوتریموکسازول روزانه اضافه می‌شود، احتمالا خطر ابتلا به عفونت مالاریا را در زنان HIV-مثبت کاهش می‌دهد، ممکن است خطر انتقال HIV از مادر به کودک را افزایش داده و با خطر بیشتری برای بروز واکنش‌های منفی دارو همراه باشد.
• دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین، زمانی که به کوتریموکسازول روزانه اضافه شود، احتمالا خطر ابتلا به مالاریا را در جفت زنان باردار HIV-مثبت کاهش می‌دهد. همچنین ممکن است تفاوتی را در خطر کم‌‌وزنی هنگام تولد یا از دست دادن نوزاد پیش یا پس از زایمان، یا خطر عوارض جانبی خفیف را مانند استفراغ ایجاد نکند.
چرا پیشگیری از بروز مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت مهم است؟
زنان باردار مبتلا به HIV-مثبت در برابر مالاریا آسیب‌پذیر هستند. ابتلا به مالاریا و HIV می‌تواند شدت مالاریا را در دوران بارداری بدتر کند و خطر عوارض سلامت را برای زنان و نوزادانشان افزایش دهد. مصرف روزانه دارویی به نام کوتریموکسازول (cotrimoxazole) برای پیشگیری از عفونت در افراد مبتلا به HIV، از جمله زنان باردار، در بسیاری از کشورهایی که مالاریا شایع است، توصیه می‌شود. دارویی که برای پیشگیری از بروز مالاریا در دوران بارداری توصیه می‌شود، یعنی سولفادوکسین-پیریمتامین (sulfadoxine-pyrimethamine)، نمی‌تواند توسط زنانی که کوتریموکسازول مصرف می‌کنند، به دلیل تداخلات (اثر متقابل (interaction)) منفی احتمالی میان این دو دارو، مصرف شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم داروهای ضدمالاریا که در حال حاضر در دسترس هستند، در صورت استفاده برای پیشگیری از بروز مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت، موثر و بی‌خطر هستند یا خیر. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که در سال 2011 منتشر شد.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که مزایا و آسیب‌های داروهای ضدمالاریا را در پیشگیری از بروز مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت بررسی کردند. نتایج این مطالعات را با هم ترکیب کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 14 مطالعه را با 4976 زن باردار مبتلا به HIV-مثبت پیدا کردیم. این مطالعات میان سال‌های 2002 و 2023 و در کشورهای جنوب صحرای آفریقا انجام شدند: بنین، جمهوری آفریقای مرکزی، گابن، مالاوی، موزامبیک، نیجریه، کنیا، تانزانیا، توگو، اوگاندا و زامبیا. این مطالعات، نه مقایسه از رژیم‌های دارویی مختلف را تست کردند.
نتایج اصلی چه هستند؟
افزودن یک داروی ضدمالاریا مانند مفلوکوئین یا دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به کوتریموکسازول روزانه احتمالا خطر بروز عفونت مالاریا را در خون مادر هنگام زایمان و در جفت کاهش می‌دهد. این مداخله احتمالا خطر داشتن نوزاد کموزن هنگام تولد، یا از دست دادن نوزاد پیش یا پس از زایمان را افزایش یا کاهش نمی‌دهد. از سوی دیگر، ممکن است خطر کم‌خونی مادر (یعنی سطح پائین آهن در خون) را افزایش یا کاهش ندهد. ما نمی‌دانیم که تاثیری بر خطر وجود انگل مالاریا در بند ناف نوزاد داشته باشد.
اگرچه مفلوکوئین احتمالا خطر ابتلا به عفونت مالاریا را کاهش می‌دهد، خطر انتقال HIV از مادر به کودک را افزایش می‌دهد و ممکن است در مقایسه با کوتریموکسازول روزانه به تنهایی، تاثیرات منفی مرتبط با دارو را ایجاد کند.
هنگامی که به صورت جداگانه به مطالعاتی پرداختیم که دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین را ارزیابی کردند، مشاهده کردیم که دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین افزوده‌شده به کوتریموکسازول روزانه احتمالا حضور انگل‌های پلاسمودیوم (Plasmodium) را در خون مادر هنگام زایمان یا خطر کم‌خونی او را کاهش نمی‌دهد، اما عفونت مالاریا را در جفت کاهش می‌دهد. همچنین خطر داشتن نوزاد کموزن هنگام تولد، یا از دست دادن نوزاد پیش یا پس از زایمان را افزایش یا کاهش نمی‌دهد. دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به علاوه کوتریموکسازول روزانه در مقایسه با کوتریموکسازول روزانه به تنهایی ممکن است خطر انتقال HIV از مادر به کودک را، و همچنین خطر عوارض جانبی منفی ناشی از مصرف دارو را افزایش ندهد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
از نظر درمان پیشگیرانه معمول برای زنان HIV-مثبت (کوتریموکسازول روزانه) به علاوه هر داروی دیگری (مفلوکوئین یا دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین)، به شواهد مربوط به کم‌خونی مادر هنگام زایمان اطمینان داریم. به شواهد مربوط به وجود انگل در خون مادر و جفت، داشتن نوزادان کموزن هنگام تولد، مرده‌زایی و سقط جنین خودبه‌خودی اطمینان متوسطی داریم. این امر امکان‌پذیر است که افراد حاضر در یکی از مطالعات از نوع داروی مصرفی خود آگاه بوده باشند، و این امر می‌تواند بر نتایج مطالعه تاثیر گذاشته باشد. به نتایج خود در رابطه با وجود انگل در خون بند ناف و خطر مرگ نوزاد پس از تولد اطمینان کمتری داریم، زیرا نتایج مطالعات بسیار متفاوت بودند.
از نظر درمان پیشگیرانه معمول (کوتریموکسازول روزانه) به علاوه دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به‌طور خاص، به شواهد مربوط به عفونت مالاریا که با حضور انگل‌ها در جفت مادر شناسایی می‌شود، اطمینان داریم. به شواهد مربوط به وجود انگل در خون مادر، کم‌خونی مادر هنگام زایمان، داشتن نوزادان کموزن هنگام تولد، مرده‌زایی و سقط جنین خودبه‌خودی، و مرگ‌ومیر نوزادان، نسبتا اطمینان داریم. اطمینان ما نسبت به نتایج مربوط به عوارض جانبی دارو و انتقال HIV از مادر به نوزاد کم است.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مرور برای شناسایی مطالعات منتشرشده تا 31 ژانویه 2024 به جست‌وجو پرداختند.
به نظر می‌رسد افزودن دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین و مفلوکوئین به کوتریموکسازول روزانه، در مقایسه با کوتریموکسازول روزانه به تنهایی، در پیشگیری از عفونت مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت موثر است. با این حال، افزایش خطر انتقال HIV به جنین و تحمل‌پذیری ضعیف دارو ممکن است مانعی برای استفاده از مفلوکوئین در عمل باشد. در مقابل، شواهد نشان می‌دهند که دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین خطر انتقال HIV را از مادر به کودک افزایش نمی‌دهد و به خوبی تحمل می‌شود.
مالاریا و عفونت HIV در مناطق جنوب صحرای آفریقا دارای توزیع جغرافیایی مشترک بوده و عوامل خطر یکسانی دارند. عفونت HIV، خطر ابتلا به بیماری مالاریا را به خصوص در زنان باردار تشدید می‌کند. سازمان جهانی بهداشت (WHO)، درمان‌های متناوب پیشگیرانه را در دوران بارداری (intermittent preventive treatment in pregnancy; IPTp) با سولفادوکسین-پیریمتامین (sulfadoxine-pyrimethamine) برای زنان باردار ساکن در مناطقی با انتقال پایدار مالاریا توصیه می‌کند. با این حال، زنان HIV-مثبت که تحت پروفیلاکسی روزانه کوتریموکسازول (cotrimoxazole) قرار می‌گیرند (به منظور پیشگیری از بروز عفونت‌های فرصت‌طلب در افراد مبتلا به HIV توصیه می‌شود)، به دلیل تداخل (اثر متقابل (interaction)) دارویی نامطلوب نمی‌توانند SP را دریافت کنند، بنابراین پیشگیری از بروز مالاریا در این جمعیت آسیب‌پذیر در حال حاضر فقط متکی به پروفیلاکسی روزانه با کوتریموکسازول است. این مرور بر اساس یک پروتکل جدید انجام شده و یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین سال 2011 است که اثربخشی داروهای جایگزین IPTp را برای پیشگیری از بروز مالاریا در زنان HIV-مثبت ارزیابی کرد.
مقایسه بی‌خطری (safety) و کارآمدی رژیم‌های درمانی متناوب پیشگیرانه برای پیشگیری از بروز مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت.
بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، سه بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را تا 31 ژانویه 2024 جست‌وجو کردیم. به منظور شناسایی مطالعات بیشتر مرتبط یا کارهای منتشرنشده، منابع را بررسی کرده و با نویسندگان مطالعه و دیگر پژوهشگرانی که در زمینه مالاریا و HIV کار کردند، تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد این مرور کردیم که تاثیرات هر رژیم درمانی متناوب پیشگیرانه را در پیشگیری از بروز مالاریا در زنان باردار HIV-مثبت در برابر پروفیلاکسی روزانه کوتریموکسازول به تنهایی، دارونما (placebo)، استانداردهای مراقبتی فعلی یا پیشین، یا ترکیبی از این گزینه‌ها مقایسه کردند. «استاندارد مراقبت»، به معنای رژیم دارویی توصیه‌شده هر کشور برای پیشگیری از بروز مالاریا در دوران بارداری بین زنان HIV-مثبت، یا درمانی است که تیم پژوهشی یک کارآزمایی آن را استاندارد مراقبت می‌دانست.
نویسندگان مرور، به صورت دو تایی، و به‌طور مستقل از هم، به غربالگری تمامی رکوردهای شناسایی‌‌شده توسط روش‌های جست‌وجو، اعمال معیارهای ورود، ارزیابی خطر سوگیری (bias) در کارآزمایی‌های واردشده، و استخراج داده‌ها پرداختند. در صورت نیاز، با نویسندگان کارآزمایی برای کسب اطلاعات بیشتر تماس گرفتیم. پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) را در قالب خطرات نسبی (RRs)، پیامدهای کمّی را در قالب نسبت نرخ بروز (incidence rate ratios; IRRs)، و پیامدهای پیوسته (continuous outcome) را در قالب تفاوت‌های میانگین (MDs) بیان کردیم. همه معیارهای تاثیر را با 95% فواصل اطمینان (CIs) ارایه کردیم. برای مقایسه‌ها و پیامدهای اصلی این مرور، سطح قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، ارزیابی کردیم.
تعداد 14 RCT را وارد این مرور کردیم که در مجموع 4976 زن باردار HIV-مثبت را در بدو ورود تصادفی‌سازی کردند. همه کارآزمایی‌ها، کارآمدی و بی‌خطری یک داروی ضدمالاریا را که به عنوان IPTp استفاده می‌شد (مفلوکوئین (mefloquine)، دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین (dihydroartemisinin/piperaquine)، SP یا آزیترومایسین (azithromycin)) با یا بدون کوتریموکسازول روزانه، در مقایسه با کوتریموکسازول روزانه به تنهایی، دارونما، یا یک رژیم مراقبتی استاندارد ارزیابی کردند. کارآزمایی‌ها را در نه مقایسه گروه‌بندی کردیم. مقایسه اصلی، استاندارد فعلی مراقبت (کوتریموکسازول روزانه) را با رژیم دارویی دیگری (مفلوکوئین یا دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین) در مقایسه با کوتریموکسازول روزانه با یا بدون دارونما ارزیابی کرد. در این مقایسه، دو کارآزمایی به ارزیابی مفلوکوئین و سه کارآزمایی به ارزیابی دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین پرداختند. متاآنالیزهایی را انجام دادیم که شامل کارآزمایی‌هایی برای ارزیابی دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به علاوه کوتریموکسازول، و کارآزمایی‌هایی برای ارزیابی مفلوکوئین به علاوه کوتریموکسازول بودند، زیرا برای اکثر پیامدها، ناهمگونی (heterogeneity) کیفی یا کمّی را بین کارآزمایی‌ها در نظر نگرفتیم. عوارض جانبی مرتبط با دارو و پیامدهای مرتبط با HIV را مختص دارو در نظر گرفتیم.
پروفیلاکسی روزانه کوتریموکسازول به علاوه یک رژیم دارویی دیگر (مفلوکوئین یا دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین) احتمالا منجر به کاهش خطر پارازیتمی محیطی مادر هنگام زایمان می‌شود (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.41 تا 0.95؛ 2406 شرکت‌کننده، 5 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). این ترکیب منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بروز کم‌خونی مادر هنگام زایمان می‌شود (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.07؛ 2417 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بالا). همچنین احتمالا منجر به کاهش مالاریای جفت می‌شود که با تست اسمیر خون اندازه‌گیری می‌شود (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.93؛ 1337 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و شاید منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در کم‌‌وزنی هنگام تولد شود (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.41؛ 2915 شرکت‌کننده، 5 کارآزمایی، شواهد با قطعیت متوسط). شواهد کافی برای تعیین اینکه پروفیلاکسی روزانه کوتریموکسازول به علاوه یک رژیم دارویی دیگر بر خطر پارازیتمی خون بند ناف تاثیر می‌گذارد یا خیر، وجود ندارد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.64؛ 2696 شرکت‌کننده، 5 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
پروفیلاکسی روزانه کوتریموکسازول به علاوه یک رژیم دارویی دیگر احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در از دست دادن جنین می‌شود (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.46؛ 2957 شرکت‌کننده، 5 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میزان مورتالیتی نوزادان ایجاد کند (RR: 1.21؛ 95% CI؛ 0.68 تا 2.14؛ 2706 شرکت‌کننده، 4 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین).
با توجه به احتمال افزایش خطر انتقال HIV از مادر به کودک و برخی تاثیرات نامطلوب دارویی که با مفلوکوئین ذکر شدند، به‌طور خاص به بررسی نتایج دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین نیز پرداختیم.
دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به علاوه کوتریموکسازول روزانه احتمالا باعث تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در پارازیتمی محیطی مادر (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.11؛ 1517 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا کم‌خونی هنگام زایمان (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.10؛ 1454 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود، اما طبق اندازه‌گیری از طریق آنالیز هیستوپاتولوژیکی، موجب کاهش تعداد زنان مبتلا به مالاریای جفتی می‌شود (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.90؛ 1570 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بالا). افزودن دی‌هیدروآرتمیسینین/پیپراکین به کوتریموکسازول روزانه احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در نرخ کم‌‌وزنی هنگام تولد (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.48؛ 1695 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی)، از دست دادن جنین (RR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.90؛ 1610 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی)، یا مورتالیتی نوزادان (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.39 تا 2.72؛ 1467 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی) ایجاد می‌کند (همگی دارای شواهدی با قطعیت متوسط). شواهدی را با قطعیت پائین مبنی بر عدم افزایش خطر عوارض جانبی گوارشی مرتبط با دارو (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.51 تا 3.98؛ 1447 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی) یا انتقال HIV از مادر به کودک (RR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.26 تا 9.19؛ 1063 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی) یافتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.