آمبولی ریوی (pulmonary embolism) چیست؟
PE می‌تواند پس از جدا شدن یک لخته خونی از جای دیگری در بدن و انتقال آن از راه خون به ریه‌ها رخ دهد. آمبولی ریوی تهدید کننده حیات بوده و تقریبا در هر 4 تا 12 نفر از 10,000 نفر رخ می‌دهد. احتمال ابتلا به آمبولی ریوی به وسیله عوامل خطری مثل لخته‌های خونی قبلی، دوره‌های طولانی‌مدت عدم تحرک (مانند سفر با هواپیما یا استراحت در تختخواب)، سرطان، افزایش مواجهه با استروژن (بارداری، قرص‌های ضد بارداری خوراکی یا درمان جایگزینی هورمون)، اختلالات خونی (ترومبوفیلی) و تروما افزایش می‌یابد.
آمبولی ریوی چگونه درمان می‌شود؟
تا همین اواخر، درمان استاندارد برای آمبولی ریوی تجویز یک آنتی‌کوآگولانت بود: دارویی که لخته‌های خونی را درمان می‌کند یا از تشکیل آنها پیشگیری می‌کند، که اغلب «رقیق کننده خون» نامیده می‌شود. آنتی‌کوآگولانت‌های مرسوم شامل هپارین (heparin)، فونداپارینوکس (fondaparinux)، و آنتاگونیست‌های ویتامین K هستند. هرچند، این داروها می‌توانند عوارض جانبی ایجاد کنند و برای مصرف محدودیت دارند.
دو نوع آنتی‌کوآگولانت معرفی شده‌اند: مهار کننده‌های مستقیم ترومبین (direct thrombin inhibitors; DTIs) و مهار کننده‌های فاکتور Xa. این آنتی‌کوآگولانت‌ها به صورت خوراکی (یعنی از راه دهان، به شکل قرص) تجویز می‌شوند، تاثیر قابل پیش‌بینی دارند، نیازی به پایش مکرر یا دوز مجدد ندارند (مصرف دوزهای متعدد)، و تداخلات دارویی (interaction) شناخته شده کمی با دیگر داروها دارند. با توجه به این دلایل، آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی به داروهای انتخابی برای درمان DVT تبدیل شده‌اند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی در مقایسه با آنتی‌کوآگولانت‌های مرسوم برای درمان افراد مبتلا به آمبولی ریوی مفید و بی‌خطر هستند یا خیر. به بررسی این مساله پرداختیم که 3 ماه درمان یا بیشتر، از تشکیل لخته‌های خونی بیشتر (ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT) راجعه، شرایطی که در آن لخته خونی در ورید عمیق، معمولا در ساق پا تشکیل می‌شود)، آمبولی ریوی راجعه، و آمبولی ریوی پیشگیری می‌کند یا خیر. پیامدهای بی‌خطری اصلی مداخله شامل مرگ‌ومیر و عوارض جانبی ناخواسته و مضر، مانند خونریزی شدید بودند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی به جست‌وجو پرداختیم که در آنها افراد مبتلا به آمبولی ریوی که بیماری آنها با تکنیک‌های تصویربرداری استاندارد تایید شده بود، به‌طور تصادفی به یکی از دو گروه درمانی اختصاص داده شدند. این نوع مطالعات معتبرترین شواهد را در مورد تاثیرات درمان ارائه می‌دهند. افراد در گروه‌های آزمایش یک DTI خوراکی یا یک مهار کننده فاکتور Xa خوراکی دریافت کرده و نتایج آنها با نتایج افرادی که آنتی‌کوآگولاسیون معمول دریافت کردند، مقایسه شد. به همه شرکت‌کنندگان درمان طولانی‌مدت آمبولی ریوی (حداقل 3 ماه) داده شد.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
پس از جست‌وجوی مطالعات مرتبط، 10 مطالعه را با مجموع 13,073 شرکت‌کننده وارد کردیم. مطالعات، DTIهای خوراکی و مهار کننده‌های فاکتور Xa را با آنتی‌کوآگولاسیون مرسوم مقایسه کردند. داده‌های حاصل از مطالعات را ترکیب کردیم و دریافتیم که تفاوت بارزی در بروز موارد زیر وجود ندارد:
- آمبولی ریوی راجعه؛
- ترومبوز ورید عمقی راجعه (DVT: شرایطی که در آن یک لخته خونی، معمولا در ورید عمیق پا یا لگن، تشکیل می‌شود)؛
- ترومبوآمبولی وریدی راجعه (شرایطی که DVT و آمبولی ریوی هم‌زمان رخ می‌دهند)؛
- مرگ‌ومیر؛
- خونریزی شدید
این مرور نشان داد که تفاوت بارزی بین آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی و درمان مرسوم به لحاظ پیشگیری از PE راجعه، VTE راجعه، DVT، مورتالیتی، و خونریزی شدید وجود ندارد. هیچ مطالعه‌ای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را اندازه‌گیری نکرد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما به شواهد در حد متوسط است. دلیل آن، کم بودن تعداد رویدادهای مشاهده شده در مطالعات و وجود تفاوت در نحوه انجام مطالعات مجزا بود.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه، مرور قبلی کاکرین را به‌روز می‌کند. شواهد تا مارچ 2022 به‌روز است.
پیام‌های کلیدی
شواهد کنونی نشان می‌دهد که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی و آنتی‌کوآگولاسیون مرسوم به لحاظ پیشگیری از بروز آمبولی ریوی راجعه، ترومبوآمبولی وریدی (VTE) راجعه، ترومبوز ورید عمقی (DVT)، مورتالیتی به هر علتی، و خونریزی شدید در افرادی که به علت آمبولی ریوی تحت درمان قرار گرفتند، وجود دارد.
شواهد موجود نشان می‌دهد که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین DOACها و آنتی‌کوآگولاسیون مرسوم در پیشگیری از PE راجعه، VTE راجعه، DVT، مورتالیتی به هر علتی و خونریزی شدید وجود دارد. قطعیت شواهد در سطح متوسط یا پائین بود. انجام کارآزمایی‌های بالینی بزرگ در آینده برای شناسایی تفاوت‌های هر دارو از نظر اثربخشی و خطر خونریزی، و برای بررسی تفاوت‌های تاثیر مداخله در زیر گروه‌ها، از جمله افراد مبتلا به سرطان و چاقی، مورد نیاز است.
آمبولی ریوی (pulmonary embolism; PE) یک وضعیت بالقوه تهدید کننده حیات است که در آن یک لخته خونی می‌تواند از وریدهای عمقی که عمدتا در ساق پا هستند، وارد ریه شود. در درمان متعارف PE از هپارین تجزیه نشده (unfractionated heparin)، هپارین با وزن مولکولی پائین (low molecular weight heparin; LMWH)، فونداپارینوکس (fondaparinux)، و آنتاگونیست‌های ویتامین K (یا به اختصار VKAها) استفاده می‌شد. به تازگی، دو شکل از آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی (direct oral anticoagulants; DOACs) معرفی شده‌اند: مهار کننده‌های مستقیم ترومبین (direct thrombin inhibitors; DTIs) خوراکی و مهار کننده‌های فاکتور Xa خوراکی. DOACها دارای ویژگی‌هایی از جمله مصرف خوراکی، تاثیر قابل پیش‌بینی، عدم نیاز به پایش مکرر یا تنظیم مجدد دوز دارو، و تداخلات دارویی (interaction) شناخته شده اندک هستند که نسبت به درمان مرسوم ممکن است مطلوب باشند. این مرور اثربخشی و بی‌خطری مصرف این داروها را در درمان طولانی‌مدت PE (حداقل سه ماه) گزارش می‌کند. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که برای نخستین‌بار در سال 2015 منتشر شد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری DTIهای خوراکی و مهار کننده‌های فاکتور Xa خوراکی در برابر آنتی‌کوآگولانت‌های معمول در درمان طولانی‌مدت PE.
برای این نسخه به‌روز شده، متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق در کاکرین؛ بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و CINAHL، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های ClinicalTrials.gov تا 2 مارچ 2022 پرداخت. فهرست منابع مقالات مرتبط را برای پیدا کردن مطالعات بیشتر جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که در آنها افراد مبتلا به PE، که بیماری آنها توسط تکنیک‌های تصویربرداری استاندارد تایید شده بود، برای دریافت DTI خوراکی یا مهار کننده فاکتور Xa خوراکی در مقایسه با آنتی‌کوآگولانت معمول یا در مقایسه با یکدیگر برای درمان طولانی‌مدت PE (حداقل سه ماه) اختصاص داده شدند.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره گرفتیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از PE راجعه، ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) راجعه و ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، خونریزی شدید، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد برای هر پیامد استفاده کردیم.
پنج RCT دیگر را با 1484 شرکت‌کننده برای این نسخه به‌روز شده شناسایی کردیم. همراه با کارآزمایی‌های وارد شده قبلی، ده RCT را با مجموع 13,073 شرکت‌کننده در این مرور گنجانده‌ایم. دو مطالعه DTI خوراکی (دابیگاتران (dabigatran)) و هشت مطالعه مهار کننده‌های فاکتور Xa خوراکی (سه مورد ریواروکسابان (rivaroxaban)، سه مورد آپیکسابان (apixaban) و دو مورد ادوکسابان (edoxaban)) را بررسی کردند. مطالعات به‌طور کلی از کیفیت روش‌شناسی (methodology) خوبی برخوردار بودند.
متاآنالیز هیچ تفاوت بارزی را به لحاظ اثربخشی و بی‌خطری مصرف DTI خوراکی در مقایسه با آنتی‌کوآگولاسیون معمول در پیشگیری از PE راجعه (نسبت شانس (OR): 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 2.04؛ 2 مطالعه، 1602 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، VTE راجعه (OR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.66؛ 2 مطالعه، 1602 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، DVT (OR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.29 تا 2.13؛ 2 مطالعه، 1602 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و خونریزی شدید (OR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.68؛ 2 مطالعه، 1527 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) نشان نداد. قطعیت شواهد را به دلیل عدم دقت ناشی از کم بودن تعداد رویدادها، تا یک سطح کاهش دادیم.
هم‌چنین تفاوت بارزی بین مهار کننده‌های فاکتور Xa خوراکی و آنتی‌کوآگولاسیون معمول در پیشگیری از PE راجعه (OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.29؛ 3 مطالعه، 8186 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، VTE راجعه (OR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.03؛ 8 مطالعه، 11,416 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، DVT (OR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.25؛ 2 مطالعه، 8151 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، مورتالیتی به هر علتی (OR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.70؛ 1 مطالعه، 4817 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و خونریزی شدید (OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.41؛ 8 مطالعه، 11,447 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت؛ ناهمگونی برای خونریزی شدید معنی‌دار بود (I2 = 79%). قطعیت شواهد را به دلیل عدم دقت ناشی از کم بودن تعداد رویدادها و ناهمگونی ناشی از ناهمگونی بالینی به سطح متوسط و پائین کاهش دادیم. هیچ یک از مطالعات وارد شده، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را اندازه‌گیری نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.