چرا این مطالعه مروری مهم است؟
اختلال دو-قطبی یکی از شدیدترین بیماری‌های روانی است که با دوره‌های شیدایی (خلق‌وخوی بالای غیر-طبیعی یا تحریک‌پذیری میان دیگر نشانه‌ها برای مدت کوتاه) یا هیپومانیا (همان نشانه‌ها برای مدت زمان کوتاه‌تری) و افسردگی اساسی (خلق‌وخوی پائین) مشخص می‌شود. مرحله افسردگی بیماری با افزایش شدید خطر آسیب به خود و خودکشی مرتبط است. درمان‌های کنونی افسردگی در اختلال دو-قطبی همیشه موثر نیستند و می‌توانند عملکرد کندی داشته باشند. میان امیدبخش‌ترین درمان‌های جدید و جایگزین، داروهایی به نام تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات جای دارند. این داروها به روشی متفاوت نسبت به داروهایی که معمولا مورد استفاده قرار می‌گیرند، مانند داروهای ضد-افسردگی، عمل می‌کنند. این یک به‌روزرسانی از مرور منتشر شده در سال 2015 است. از آنجا که از آن زمان مطالعات بالینی بیشتری منتشر شده‌اند، به‌روزرسانی این مرور با جدیدترین شواهد اهمیت زیادی دارد.
چه افرادی به این مرور علاقه‌مند خواهند بود؟
- افراد مبتلا به افسردگی، دوستان و خانواده‌های آنها.
- پزشکان عمومی، روان‌پزشکان، روان‌شناسان، و داروسازان.
- متخصصانی که در حیطه خدمات سلامت روان بزرگسالان کار می‌کنند.
این مرور قصد دارد به چه سوالاتی پاسخ دهد؟
1. آیا کتامین و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در درمان افسردگی دو-قطبی بهتر از دارونما (قرص ساختگی) یا دیگر داروهای ضد-افسردگی عمل می‌کنند؟
.2 آیا بیمارانی که کتامین یا دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات را مصرف می‌کنند، نسبت به افرادی که با دارونما یا دیگر داروهای ضد-افسردگی درمان می‌شوند، دچار عوارض جانبی کمتری خواهند شد؟
چه مطالعاتی در این مرور وارد شدند؟
برای به دست آوردن تمامی مطالعات مرتبط که تا 30 جولای 2020 به اتمام رسیدند، بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را مورد جست‌وجو قرار دادیم. این مطالعات می‌بایست کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده باشند (که در آن افراد شرکت‌کننده به‌طور تصادفی داروی مورد آزمایش یا دارو یا دارونمای دیگری را برای مقایسه نتایج دریافت می‌کنند). مطالعات برای ورود به این مرور می‌بایست کتامین یا دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات را با دارونما یا دیگر داروها برای درمان افسردگی دو-قطبی در بزرگسالان مقایسه می‌کردند. 10 مطالعه (647 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. این مطالعات پنج داروی مختلف تعدیل‌کننده گیرنده گلوتامات را مورد بررسی قرار دادند: کتامین (سه کارآزمایی)، ممانتین (دو کارآزمایی)، سایتیدین (یک کارآزمایی)، N-استیل سیستئین (سه کارآزمایی)، و ریلوزول (یک کارآزمایی). نه مطالعه تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات را با دارونما، و یک مطالعه کتامین را با داروی دیگری مقایسه کردند. بیشتر کارآزمایی‌های این مرور شامل شرکت‌کنندگانی بودند که داروی دیگری (لیتیوم، والپروات یا لاموتریژین) نیز دریافت کردند. قطعیت شواهد را «بسیار پائین» به «پائین» در طول مقایسه‌های مختلف رتبه‌بندی کردیم، به این معنی که نمی‌توانیم مطمئن باشیم که نتایج بازنمایی نزدیک از واقعیت هستند.
شواهد حاصل از این مرور به ما چه می‌گوید؟
اثربخشی تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در درجه اول در قالب تعداد بیمارانی اندازه‌گیری شد که نشانه‌های افسردگی آنها با درمان تا 50% کاهش یافت. ثابت شد که فقط یک دوز کتامین داخل-وریدی بهتر از دارونما است، اما این یافته براساس شواهد بسیار محدود (دو مطالعه با 33 شرکت‌کننده) بود، و اثر آن فقط تا 24 ساعت ادامه داشت. با وجود گزارش‌های رایج از حالت‌های خلسه-مانند یا گسست (dissociation) (حالت شبه-رویا که در آن بدن و ذهن به‌طور جداگانه تجربه می‌شوند)، هیچ تفاوتی در عوارض جانبی بین کتامین و دارونما یافت نشد. تعداد کم شرکت‌کنندگان وارد شده در این مرور به این معنی است که نمی‌توانیم به طور قطع بگوییم تعدیل‌کننده‌های گیرنده کتامین یا گلوتامات بهتر از دیگر داروهای ضد-افسردگی کار می‌کنند. هیچ تفاوتی بین ممانتین، سایتیدین، N-استیل سیستئین و دارونما برای تعداد افرادی که به درمان پاسخ دادند یا دچار عوارض جانبی شدند، یافت نشد و هیچ داده‌ای برای ریلوزول در دسترس نبود.
در گام بعدی باید چه اقدامی صورت گیرد؟
کتامین ممکن است به عنوان یک درمان کمکی برای تثبیت‌کننده‌های خلق‌وخو در افراد مبتلا به افسردگی دو-قطبی یک داروی موثر باشد، اما از آنجایی که مقدار داده‌ها اندک بود، نمی‌توانیم نتیجه‌گیری قطعی داشته باشیم. داده‌ها نشان می‌دهند که کتامین ممکن است در افسردگی دو-قطبی خیلی سریع عمل کند، اما اثرات آن فقط برای مدت کوتاهی باقی می‌ماند. همه کارآزمایی‌ها اثربخشی کتامین تزریقی را بررسی کردند، که نسبت به دیگر گزینه‌ها مانند مصرف قرص کمتر عملی است. تحقیقات آینده باید بر استفاده طولانی-مدت‌تر از کتامین در مقایسه با دارونما و دیگر داروها تمرکز کنند تا بتوانیم نتایج مطمئن‌تری در مورد اینکه کدام درمان‌ها موثرتر هستند، به دست آوریم. انجام تحقیقات بیشتری در مورد عوارض جانبی طولانی-مدت مورد نیاز است، زیرا برخی از مطالعات نشان داده‌اند که مصرف طولانی-مدت کتامین با مشکلات حافظه مرتبط است.
به دلیل قطعیت پائین تا بسیار پائین شواهد، و مقدار نسبتا اندک داده‌های قابل استفاده برای تجزیهوتحلیل در اختلال دو-قطبی، که به‌طور قابل‌توجهی کمتر از اطلاعات موجود برای افسردگی تک-قطبی است، نتیجه‌گیری قابل اعتماد از این مرور دشوار است. با این وجود، شواهد نامطمئنی را به نفع یک دوز داخل-وریدی کتامین (به عنوان درمان کمکی برای تثبیت‌کننده‌های خلق‌وخو) نسبت به دارونما از نظر نرخ پاسخ به درمان تا 24 ساعت پیدا کردیم، با این حال کتامین هیچ اثربخشی بهتری برای بهبودی در افسردگی دو-قطبی نشان نداد. حتی اگر کتامین پتانسیل ایجاد یک اثر ضد-افسردگی سریع و گذرا را داشته باشد، اثربخشی یک دوز داخل-وریدی تکی ممکن است محدود باشد. شواهد قطعی را در مورد عوارض جانبی ناشی از کتامین پیدا نکردیم، و شواهد کافی برای نتیجه‌گیری معنادار برای تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات باقی‌مانده وجود نداشت.
با این حال، اثرات سایکومیمتیک کتامین (مانند هذیان یا دلیریوم) ممکن است در برخی از مطالعات کورسازی مطالعه را به خطر اندازد، و بنابراین نمی‌توانیم سوگیری بالقوه‌ای را که توسط روش‌های کورسازی ناکافی ایجاد می‌شود، رد کنیم. برای نتیجه‌گیری قوی‌تر، انجام RCTهایی با روش‌شناختی دقیق‌تر (با کورسازی کافی) برای بررسی روش‌های مختلف تجویز کتامین، و مطالعه روش‌های مختلف حفظ پاسخ ضد-افسردگی، مانند تجویز مکرر، مورد نیاز است.
اختلال عملکرد سیستم گلوتامرژیک (glutamergic) در پاتوفیزیولوژی افسردگی دو-قطبی دخیل بوده است. این به‌روزرسانی مرور کاکرین 2015 در زمینه استفاده از تعدیل‌کننده‌های (modulator) گیرنده گلوتامات در درمان افسردگی در اختلال دو-قطبی است.
1. ارزیابی تاثیرات کتامین و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در کاهش نشانه‌های حاد افسردگی در بیماران مبتلا به اختلال دو-قطبی.
.2 مرور قابلیت پذیرش کتامین و دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات در بیماران مبتلا به اختلال دو-قطبی که دچار نشانه‌های افسردگی هستند.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE؛ Embase و PsycINFO، همه سال‌ها تا جولای 2020 را جست‌وجو کردیم. هیچ نوع محدودیتی را از نظر تاریخ، زبان یا وضعیت انتشار مقاله اعمال نکردیم.
RCTهایی که به مقایسه کتامین یا دیگر تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات با سایر داروهای روانگردان فعال (active psychotropic) یا دارونمای (placebo) سالین در بزرگسالان مبتلا به افسردگی دو-قطبی پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب کردند، کیفیت کارآزمایی را ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه، نرخ پاسخ به درمان و عوارض جانبی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نرخ بهبودی، نمرات تغییر در شدت افسردگی، خودکشی، شناخت، کیفیت زندگی، و نرخ ترک مطالعه. از چارچوب درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده شد.
ده مطالعه (647 شرکت‌کننده) در این مرور وارد شدند (پنج مطالعه بیشتر در مقایسه با مرور 2015). هیچ مطالعه بیشتری به مقایسه‌های مشخص‌شده در مرور کاکرین 2015 در زمینه کتامین، ممانتین و سایتیدین در مقابل دارونما افزوده نشد. با این حال، سه مقایسه جدید پیدا شدند: کتامین در مقابل میدازولام، N-استیل‌سیستئین در مقابل دارونما، و ریلوزول در مقابل دارونما. تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات مورد مطالعه عبارت بودند از کتامین (سه کارآزمایی)، ممانتین (دو کارآزمایی)، سایتیدین (یک کارآزمایی)، N-استیل‌سیستئین (سه کارآزمایی) و ریلوزول (یک کارآزمایی). هشت مورد از این مطالعات کنترل شده با دارونما و دو-بازویی انجام شدند. در هفت کارآزمایی، تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات به صورت داروهای کمکی برای تثبیت‌کننده‌های خلق‌وخو مورد استفاده قرار گرفتند. فقط در یک کارآزمایی کتامین با یک مقایسه‌کننده فعال، میدازولام، مقایسه شد. دوره درمان از یک تزریق داخل وریدی تکی (همه مطالعات کتامین)، تا تجویز مکرر ریلوزول، ممانتین، سایتیدین و N-استیل سیستئین (با پیگیری هشت هفته‌ای، 8 تا 12 هفته، 12 هفته و 16 تا 20 هفته، به ترتیب) متغیر بود. شش مورد از مطالعات در ایالات متحده، یک مورد در تایوان، یک مورد در دانمارک، یک مطالعه در استرالیا انجام شده، و مکان انجام یک مطالعه نامشخص بود. همه شرکت‌کنندگان تشخیص اولیه اختلال دو-قطبی داشته و در اپیزود افسردگی حاد دو-قطبی به سر می‌بردند، که بر اساس راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی ویرایش چهارم (IV) یا نسخه چهارم ویرایش متن (IV-TR) تشخیص داده شدند.
از میان تمام تعدیل‌کننده‌های گیرنده گلوتامات که در این مرور گنجانده شدند، به نظر می‌رسید فقط کتامین 24 ساعت پس از تزریق برای نرخ پاسخ موثرتر از دارونما باشد (نسبت شانس (OR): 11.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.25 تا 107.74؛ P = 0.03؛ شرکت‌کنندگان = 33؛ مطالعات = 2؛ I² = 0%، شواهد با قطعیت پائین). به نظر می‌رسید کتامین در کاهش نمرات مقیاس رتبه‌بندی افسردگی موثرتر باشد (MD: -11.81؛ 95% CI؛ 20.01- تا 3.61-؛ P = 0.005؛ شرکت‌کنندگان = 32؛ مطالعات = 2؛ I2 = 0%، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ شواهدی دال بر اثربخشی کتامین در ایجاد بهبودی بیش از دارونما در 24 ساعت وجود نداشت (OR: 5.16؛ 95% CI؛ 0.51 تا 52.30؛ P = 0.72؛ شرکت‌کنندگان = 33؛ مطالعات = 2؛ I2 = 0%، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
به دلیل وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین، شواهد در مورد نمرات مقیاس رتبه‌بندی پاسخ به درمان، بهبودی یا افسردگی بین کتامین و میدازولام در 24 ساعت نامشخص بود (OR: 3.20؛ 95% CI؛ 0.23 تا 45.19). در یک کارآزمایی که کتامین و میدازولام را ارزیابی کرد، هیچ موردی از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی یا به هر دلیلی وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
دارونما ممکن است موثرتر از N-استیل سیستئین در کاهش نمرات مقیاس رتبه‌بندی افسردگی در سه ماه بوده باشد، اگرچه این نتایج براساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین به دست آمد (MD: 1.28؛ 95% CI؛ 0.24 تا 2.31؛ شرکت‌کنندگان = 58، مطالعات = 2). شواهدی بسیار نامطمئن تفاوتی را در پاسخ به درمان در سه ماه پیدا نکرد (OR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.32 تا 2.14؛ شرکت‌کنندگان = 69، مطالعات = 2، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ داده‌ای برای بهبودی یا قابلیت پذیرش مداخله در دسترس نبود.
داده‌های بسیار محدودی برای ریلوزول در مقابل دارونما در دسترس بود، که فقط شواهدی را با قطعیت بسیار پائین مبنی بر عدم وجود تفاوت در میزان خروج افراد از مطالعه پیدا کردند (OR: 2.00؛ 95% CI؛ 0.31 تا 12.84؛ P = 0.46؛ شرکت‌کنندگان = 19؛ مطالعات = 1؛ I2 = 0%.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.