¿Por qué es importante esta revisión?
El trastorno bipolar es una de las enfermedades mentales más graves y se caracteriza por episodios de manía (estado de ánimo anormalmente elevado o irritabilidad, entre otros síntomas, durante un breve periodo de tiempo), o de hipomanía (los mismos síntomas que duran menos tiempo) y depresión mayor (estado de ánimo bajo). La fase depresiva de la enfermedad se asocia con un gran aumento en el riesgo de lesiones autoinfligidas y suicidio. Los tratamientos actuales para la depresión en el trastorno bipolar no siempre son eficaces y pueden tardar en funcionar. Entre los tratamientos nuevos y alternativos más prometedores se encuentran los medicamentos denominados moduladores de los receptores de glutamato. Estos medicamentos actúan de forma diferente a los utilizados habitualmente, como los antidepresivos. Esta es una actualización de una revisión publicada en 2015. Como desde entonces se han publicado más estudios clínicos, es importante actualizar esta revisión con la evidencia más reciente.
¿Quién tendrá interés en esta revisión?
- Las personas con trastorno bipolar, sus amigos y familiares.
- Los médicos generales, los psiquiatras, los psicólogos y los farmacéuticos.
- Profesionales que trabajan en servicios de salud mental para adultos.
¿Qué preguntas pretende contestar esta revisión?
1. ¿La ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato son mejores para tratar la depresión bipolar que el placebo (píldora falsa) u otros antidepresivos?
2. ¿Los pacientes a los que se les prescribe ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato presentan menos efectos secundarios que las personas que toman placebo u otros antidepresivos?
¿Qué estudios se incluyeron en la revisión?
Se realizaron búsquedas en las bases de datos médicas para encontrar todos los estudios relevantes completados hasta el 30 de julio de 2020. Estos estudios debían ser ensayos controlados aleatorizados (en los que las personas que participan en el estudio se asignan al azar a recibir el medicamento que se está probando o un medicamento diferente o un placebo para comparar los resultados). Para ser incluidos en la revisión, los estudios debían comparar la ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo u otros medicamentos en adultos con depresión bipolar. Se incluyeron diez estudios (647 participantes). Los estudios investigaron cinco medicamentos moduladores de los receptores de glutamato diferentes: ketamina (tres ensayos), memantina (dos ensayos), citidina (un ensayo), N-acetilcisteína (tres ensayos) y riluzol (un ensayo). Nueve estudios compararon moduladores de los receptores de glutamato con placebo, y un estudio comparó la ketamina con otro medicamento. La mayoría de los ensayos de la revisión incluyeron participantes que también recibían otra medicación (ya sea litio, valproato o lamotrigina). La certeza de la evidencia se consideró "muy baja" a "baja" en las diferentes comparaciones, lo que significa que no se puede confiar en que los resultados sean una representación cercana a la verdad.
¿Qué dice la evidencia de la revisión?
La efectividad de los moduladores de los receptores de glutamato se midió principalmente como el número de pacientes cuyos síntomas de depresión se redujeron en un 50% con el tratamiento. Una dosis única de ketamina inyectada en una vena demostró ser mejor que el placebo, pero esto se basó en evidencia muy limitada (dos estudios con 33 participantes), y su efecto sólo duró hasta 24 horas. No se encontraron diferencias en los efectos secundarios entre la ketamina y el placebo, a pesar de los informes frecuentes de estados de trance o disociación (un estado similar al sueño en el que el cuerpo y la mente se perciben por separado). El pequeño número de participantes incluidos en esta revisión hace que no se pueda afirmar con certeza si la ketamina o los moduladores de los receptores de glutamato funcionan mejor que otros antidepresivos. No se encontraron diferencias entre la memantina, la citidina, la N-acetilcisteína y el placebo en cuanto al número de personas que respondieron al tratamiento o que presentaron efectos secundarios, y no se dispuso de datos sobre el riluzol.
¿Qué debería suceder a continuación?
La ketamina podría o no ser una medicación eficaz como tratamiento adicional a los estabilizadores del estado de ánimo en personas con depresión bipolar, pero, debido a que la cantidad de datos fue pequeña, no es posible establecer conclusiones firmes. Los datos indican que la ketamina podría funcionar muy rápidamente en la depresión bipolar, pero que los efectos sólo duran poco tiempo. Todos los ensayos examinaron la efectividad de la ketamina cuando se inyecta, lo cual es menos práctico que otras opciones como tomar una píldora. Los estudios de investigación futuros se deberían centrar en el uso prolongado de la ketamina en comparación con el placebo y otros medicamentos, para poder establecer conclusiones seguras sobre qué tratamientos son más eficaces. Se necesitan más estudios de investigación sobre los efectos secundarios a largo plazo, ya que algunos estudios han demostrado que el uso prolongado de la ketamina se relaciona con problemas de memoria.
Es difícil establecer conclusiones fiables a partir de esta revisión debido a que la certeza de la evidencia es baja a muy baja, y a la cantidad relativamente pequeña de datos utilizables para el análisis en el trastorno bipolar, que es considerablemente menor que la información disponible para la depresión unipolar. No obstante, se encontró evidencia incierta a favor de una dosis única intravenosa de ketamina (como tratamiento complementario a los estabilizadores del estado de ánimo) sobre el placebo en cuanto a la tasa de respuesta a las 24 horas; sin embargo, la ketamina no mostró mayor eficacia para la remisión en la depresión bipolar. Aunque es posible que la ketamina tenga un efecto antidepresivo rápido y transitorio, la eficacia de una dosis intravenosa única podría ser limitada. No se encontró evidencia concluyente sobre los eventos adversos con la ketamina, y no hubo evidencia suficiente para establecer conclusiones significativas para los moduladores de los receptores de glutamato restantes.
Sin embargo, los efectos psicoticomiméticos de la ketamina (como los delirios o los cuadros confusionales) podrían haber comprometido el cegamiento de algunos estudios, por lo que no es posible descartar el posible sesgo introducido por procedimientos de cegamiento insuficientes. Para establecer conclusiones más firmes se necesitan más ECA metodológicamente sólidos (con un cegamiento suficiente) para explorar diferentes formas de administración de la ketamina, y estudiar diferentes métodos de mantener la respuesta antidepresiva, como las administraciones repetidas.
La disfunción del sistema glutamatérgico se ha implicado en la fisiopatología de la depresión bipolar. Se trata de una actualización de la revisión Cochrane de 2015 del uso de moduladores de los receptores de glutamato para la depresión en el trastorno bipolar.
1. Evaluar los efectos de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para aliviar los síntomas agudos de la depresión en personas con trastorno bipolar.
2. Revisar la aceptabilidad de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato en personas con trastorno bipolar que presentan síntomas depresivos.
Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), Ovid MEDLINE, Embase y PsycINFO todos los años hasta julio de 2020. No se aplicaron restricciones de fecha, idioma ni estado de publicación.
ECA que compararan la ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con otros fármacos psicotrópicos activos o placebo salino en adultos con depresión bipolar.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los estudios para inclusión, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los desenlaces principales fueron la tasa de respuesta y los eventos adversos. Los desenlaces secundarios incluyeron la tasa de remisión, las puntuaciones de cambio de la gravedad de la depresión, el suicidio, la cognición, la calidad de vida y la tasa de abandonos. Se utilizó el método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia.
En esta revisión se incluyeron diez estudios (647 participantes) (cinco estudios más en comparación con la revisión de 2015). No se agregaron estudios adicionales a las comparaciones identificadas en la revisión Cochrane de 2015 sobre ketamina, memantina y citidina versus placebo. Sin embargo, se encontraron tres nuevas comparaciones: ketamina versus midazolam, N-acetilcisteína versus placebo y riluzol versus placebo. Los moduladores de los receptores de glutamato estudiados fueron la ketamina (tres ensayos), la memantina (dos), la citidina (uno), la N-acetilcisteína (tres) y el riluzol (uno). Ocho de estos estudios fueron controlados con placebo y tenían dos grupos. En siete ensayos, los moduladores de los receptores de glutamato se utilizaron como fármacos complementarios a los estabilizadores del estado de ánimo. Sólo un ensayo comparó la ketamina con un comparador activo, el midazolam. El período de tratamiento varió desde una única administración intravenosa (todos los estudios con ketamina), hasta la administración repetida para el riluzol, la memantina, la citidina y la N-acetilcisteína (con un seguimiento de 8 semanas, de 8 a 12 semanas, de 12 semanas y de 16 a 20 semanas, respectivamente). Seis de los estudios incluían centros de EE.UU., uno de Taiwán, uno de Dinamarca, uno de Australia, y en un estudio la localización no estaba clara. Todos los participantes tenían un diagnóstico primario de trastorno bipolar y presentaban un episodio depresivo bipolar agudo, diagnosticado según la cuarta edición (IV) del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders o la cuarta edición del texto revisado (IV-TR).
Entre todos los moduladores de los receptores de glutamato incluidos en esta revisión, sólo la ketamina pareció ser más eficaz que el placebo en la tasa de respuesta 24 horas después de la infusión (odds ratio [OR] 11,61; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,25 a 107,74; p = 0,03; participantes = 33; estudios = 2; I² = 0%, evidencia de certeza baja). La ketamina pareció ser más efectiva para reducir las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión (DM -11,81; IC del 95%: -20,01 a -3,61; p = 0,005; participantes = 32; estudios = 2; I2 = 0%, evidencia de certeza muy baja). No hubo evidencia de la eficacia de la ketamina para producir la remisión en comparación con el placebo a las 24 horas (OR 5,16; IC del 95%: 0,51 a 52,30; p = 0,72; participantes = 33; estudios = 2; I2 = 0%, evidencia de certeza muy baja).
La evidencia sobre la respuesta, la remisión o las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión entre la ketamina y el midazolam fue incierta a las 24 horas debido a evidencia de certeza muy baja (OR 3,20; IC del 95%: 0,23 a 45,19). En el único ensayo que evaluó la ketamina y el midazolam, no hubo abandonos debido a efectos adversos ni por cualquier motivo (evidencia de certeza muy baja).
El placebo podría haber sido más efectivo que la N-acetilcisteína para reducir las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión a los tres meses, aunque esto se basó en evidencia de certeza muy baja (DM 1,28; IC del 95%: 0,24 a 2,31; participantes = 58; estudios = 2). La evidencia muy incierta no encontró diferencias en la respuesta a los tres meses (OR 0,82; IC del 95%: 0,32 a 2,14; participantes = 69; estudios = 2; evidencia de certeza muy baja). No se dispone de datos sobre la remisión o la aceptabilidad.
Se dispuso de datos extremadamente limitados para el riluzol versus placebo, encontrándose sólo evidencia de certeza muy baja de que no hubo diferencias en las tasas de abandono (OR 2,00; IC del 95%: 0,31 a 12,84; p = 0,46; participantes = 19; estudios = 1; I2 = 0%).
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.