پیام‌های کلیدی
درمان با دگزامتازون (dexamethasone) پس از هفته نخست زندگی ، در حال حاضر، تنها درمان موثر در نوزادانی است که در معرض خطر بالای ابتلا به دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) قرار دارند.
تجویز کورتیکواستروئیدها به‌طور مستقیم به داخل نای همراه با سورفاکتانت (surfactant)، ممکن است یک درمان امیدوارکننده در آینده باشد.
درمان با دگزامتازون در هفته نخست زندگی و درمان با هیدروکورتیزون (hydrocortisone) در هر زمانی پس از تولد بی‌اثر یا احتمالا همراه با خطر است.
دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) چیست؟
نوزادانی که خیلی زود یا نارس به دنیا می‌آیند، در معرض خطر بالاتر ابتلا به آسیب‌های ریوی قرار دارند که در اصطلاح پزشکی به آن دیسپلازی برونکوپولمونری (BPD) گفته می‌شود. احتمال مرگ در نوزادان مبتلا به BPD بیشتر است و بازماندگان مبتلا به BPD نسبت به نوزادانی که به BPD مبتلا نیستند، در اواخر زندگی با پیامدهای بدتری (مانند وضعیت نامناسب ریه، دفعات بیشتر بستری در بیمارستان و رشد ضعیف‌تر در دوران کودکی) مواجه خواهند بود. یکی از دلایل بروز BPD، التهاب ریه‌ها است. التهاب، واکنش شایع بدن به آسیب است.
BPD چگونه درمان می‌شود؟
کورتیكواستروئیدها داروهایی هستند که می‌توانند با التهاب مقابله کنند (به آرام کردن پاسخ ایمنی نوزاد و کاهش تورم کمک کنند) و برای پیشگیری یا درمان BPD برای نوزادان نارس تجویز می‌شوند. با این حال، کورتیکواستروئیدها همچنین می‌توانند تاثیرات ناخواسته جدی (مانند پرفوراسیون روده (سوراخ شدن دستگاه گوارش) و بدتر شدن رشد دوران کودکی) ایجاد کنند. دگزامتازون و هیدروکورتیزون، نمونه‌هایی از کورتیکواستروئیدهای مورد استفاده در نوزادان نارس هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم کدام نوع از درمان با کورتیکواستروئیدها در نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند و در معرض خطر ابتلا به BPD هستند، بهتر عمل می‌کند. همچنین خواستیم بدانیم که این درمان‌های مختلف، عوارض جانبی ناخواسته ایجاد می‌کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مرورهای سیستماتیک بودیم که شامل نوزادان نارس در معرض خطر BPD بوده و با کورتیکواستروئیدها درمان شدند. مرورهای سیستماتیک، تمام مطالعات مربوط به یک موضوع خاص را خلاصه می‌کنند.
درمان‌های مختلف را در چهار طبقه زیر جای دادیم.
• درمان موثر: تاثیرات مثبت آن بیشتر یا بزرگ‌تر از تاثیرات منفی آن است.
• درمان امیدوارکننده: تاثیرات مثبت، اما هنوز به اندازه کافی مطمئن نیستیم تا از این درمان برای همه بیماران استفاده کنیم. چنین درمان‌هایی نیاز به مطالعه بیشتر دارند.
• درمان بی‌اثر یا احتمالا دارای خطر: درمان موثر نیست یا تاثیرات منفی آن بیشتر یا بزرگ‌تر از تاثیرات مثبت آن است.
• دستیابی به نتیجه‌گیری امکان‌پذیر نیست: اطلاعات کافی در مورد این درمان نداریم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد نه مرور سیستماتیک را یافتیم که 88 مطالعه را خلاصه کردند. در این مطالعات از انواع مختلف درمان با کورتیکواستروئیدها در 9419 نوزاد نارس استفاده شد. درمان‌ها به لحاظ موارد زیر متفاوت بودند: نوع کورتیکواستروئید، سن نوزاد در زمان شروع درمان، مقدار داروی داده شده، و روش تجویز دارو.
نتایج اصلی
درمان موثر
درمان با دگزامتازون پس از هفته نخست زندگی ممکن است بقای (survival) نوزادان را افزایش و BPD را کاهش دهد، و به نظر می‌رسد در نوزادانی که در معرض خطر بالای BPD هستند، بی‌خطر باشد.
درمان امیدوارکننده
تزریق مستقیم کورتیکواستروئیدها به داخل نای همراه با سورفاکتانت (ماده‌ای که به ریه‌ها اجازه می‌دهد پس از هر نفس باز بمانند، که معمولا در نوزادان نارس با مشکلات تنفسی در چند روز اول پس از تولد استفاده می‌شود)، احتمالا تاثیر مثبتی دارد اما هنوز به اندازه کافی مورد بررسی قرار نگرفته است. این درمان ممکن است در آینده یک درمان امیدوارکننده باشد.
درمان بی‌اثر یا احتمالا دارای خطر
درمان با دگزامتازون در هفته نخست زندگی به احتمال زیاد منجر به افزایش شانس زنده ماندن، بدون ابتلا به BPD، می‌شود، اما تاثیرات ناخواسته جدی (مانند پرفوراسیون روده و ایجاد اسپاستیسیتی (spasticity) (خشکی یا سفتی عضلات)) را به دنبال دارد. درمان با هیدروکورتیزون در هفته نخست زندگی ممکن است منجر به افزایش شانس زنده ماندن نوزاد بدون ابتلا به BPD شود، اما همچنین با عوارض جانبی جدی بسیار زیادی همراه است. درمان با هیدروکورتیزون پس از هفته نخست زندگی احتمالا تاثیری بر بقا یا BPD ندارد.
نتیجه‌گیری امکان‌پذیر نبود
اطلاعات کافی برای دانستن اینکه درمان با کورتیکواستروئیدها از طریق استنشاق موثر است یا ممکن است بهتر از تزریق یا تغذیه لوله‌ای باشد، وجود ندارد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
به نتایج حاصل از مطالعاتی که در این مرورها گنجانده شدند، اعتمادی اندک تا متوسط داریم. به این دلیل که انواع نوزادان شرکت‌کننده و درمان‌های داده‌شده در طول مطالعات مختلف، متفاوت بودند. همچنین، بسیاری از مطالعات بسیار کوچک و شامل تعداد شرکتکنندگان کمی بودند. در نتیجه، در مورد بهترین راه استفاده از کورتیکواستروئیدها برای پیشگیری یا درمان BPD مطمئن نیستیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این جست‌وجو تا اپریل 2023 به‌روز است.
این بررسی اجمالی، شواهد حاصل از نه SR را خلاصه می‌کند که به بررسی تاثیر کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان در نوزادان نارس در معرض خطر ابتلا به BPD پرداختند. با توجه به تعادل مطلوب میان مزایا و آسیب‌ها، شروع دیرهنگام (≥ هفت روز پس از تولد) تجویز سیستمیک دگزامتازون، یک مداخله موثر برای کاهش خطر بروز BPD در نوزادان با پروفایل خطر بالای ابتلا به BPD در نظر گرفته می‌شود. بر اساس تاثیر مفید مداخله بر پیامدهای مطلوب بدون عوارض جانبی منفی (تاکنون)، چکاندن کورتیکواستروئیدها (بودزوناید) داخل تراشه با سورفاکتانت به عنوان یک حامل، یک مداخله امیدوارکننده است. در انتظار نتایج RCTهای بزرگ و چند مرکزی در حال انجام برای بررسی تاثیرات کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت این مداخله هستیم، و چکاندن داخل تراشه کورتیکواستروئیدها (بودزوناید) با سورفاکتانت به عنوان یک حامل، در حال حاضر برای عملکرد بالینی مناسب نیست. شروع زودهنگام (< هفت روز پس از تولد) دگزامتازون و هیدروکورتیزون سیستمیک و شروع دیرهنگام (≥ هفت روز پس از تولد) هیدروکورتیزون، مداخلاتی بی‌اثر تلقی می‌شوند، زیرا تعادل مطلوبی میان مزایا و آسیب‌های ناشی از مصرف آنها وجود ندارد. نتیجه‌گیری در مورد شروع زودهنگام و دیرهنگام کورتیکواستروئیدهای استنشاقی امکان‌پذیر نیست، زیرا انجام پژوهش‌های بیشتری لازم است.
دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) یکی از عوارض مهم پره‌ماچوریتی نوزاد است. التهاب ریه نقشی اساسی را در پاتوژنز BPD ایفا می‌کند و مبنای منطقی بررسی کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان را توضیح می‌دهد. مرورهای سیستماتیک (systematic reviews; SRs) متعددی شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را خلاصه کردند که جنبه‌های مختلف تجویز کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان را بررسی کردند. علاوه بر تاثیرات مفید آنها بر پیامد مرگ‌ومیر یا BPD، آسیب‌های بالقوه کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت مداخله نیز گزارش شده‌اند.
هدف اصلی این بررسی اجمالی (overview)، خلاصه کردن و ارزیابی شواهد به دست آمده از SRها در مورد کارآمدی و بی‌خطری (safety) مصرف کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان در نوزادان نارس در معرض خطر ابتلا به BPD بود.
بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (Cochrane Database of Systematic Reviews)؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Epistemonikos را برای یافتن SRها تا اپریل 2023 جست‌وجو کردیم. همه SRهایی را وارد این مرور کردیم که هر شکلی از تجویز کورتیکواستروئید پس از زایمان را در جمعیت نوزادان نارس با هدف بهبود بیماری ریوی ارزیابی کردند. تمامی رژیم‌ها و مقایسه‌ها گنجانده شدند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن SRهایی را بررسی کردند که به مقایسه کورتیکواستروئیدها با دارونما (placebo)، روش‌های مختلف تجویز و رژیم‌های متفاوت کورتیکواستروئیدها با هم پرداختند. پیامدهای واردشده، که محرک‌های کلیدی در تصمیم به تجویز کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان در نظر گرفته می‌شوند، عبارت بودند از پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا BPD در سن جنینی 36 هفته (postmenstrual age; PMA)، اجزای فردی آن، عواقب طولانی‌مدت تکامل سیستم عصبی، سپسیس (sepsis) و پرفوراسیون دستگاه گوارش. ما، به‌طور مستقل از هم، کیفیت روش‌شناسی (methodology) را در SRهای واردشده با استفاده از ابزار AMSTAR 2 (ابزار اندازه‌گیری برای ارزیابی مرورهای سیستماتیک (A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews)) و ROBIS (خطر سوگیری (bias) در مرورهای سیستماتیک (Risk Of Bias In Systematic reviews)) ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم. توصیفی را از ویژگی‌ها، کیفیت روش‌شناسی و نتایج SRهای واردشده به شکل نقل قول (narrative) ارائه دادیم.
تعداد نه SR (هفت مورد از کاکرین، دو مورد غیرکاکرین) را شامل 87 RCT؛ 1 مطالعه پیگیری، و 9419 نوزاد نارس وارد کردیم که تاثیرات کورتیکواستروئیدهای پس از زایمان را در پیشگیری یا درمان BPD بررسی کردند. سطح کیفیت SRهای گنجانده‌شده طبق AMSTAR 2 از بالا تا بسیار پائین متغیر بود. سطح خطر سوگیری طبق ROBIS، پائین بود. سطح قطعیت شواهد بر اساس رویکرد GRADE، از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود.
شروع زودهنگام مصرف دگزامتازون (dexamethasone) سیستمیک (< هفت روز پس از تولد) احتمالا تاثیر مفیدی بر مرگ‌ومیر یا BPD در PMA برابر با 36 هفته (خطر نسبی (RR): 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 0.95؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 16؛ 95% CI؛ 10 تا 41؛ I 2 = 39%؛ 17 مطالعه؛ 2791 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) و BPD در PMA برابر با 36 هفته (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.82؛ NNTB: 13؛ 95% CI؛ 9 تا 21؛ I 2 = 39%؛ 17 مطالعه؛ 2791 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) دارد. همچنین شروع زودهنگام هیدروکورتیزون (hydrocortisone) سیستمیک ممکن است تاثیر مفیدی بر مرگ‌ومیر یا BPD در PMA برابر با 36 هفته داشته باشد (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.99؛ NNTB: 18؛ 95% CI؛ 9 تا 594؛ I 2 = 43%؛ 9 مطالعه؛ 1376 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، این مزایا احتمالا با تاثیرات مضری مانند فلج مغزی یا ناتوانی حسی‌عصبی (دگزامتازون) یا پرفوراسیون دستگاه گوارش (هم دگزامتازون و هم هیدروکورتیزون) همراه هستند.
شروع دیرهنگام دگزامتازون سیستمیک (≥ هفت روز پس از تولد) ممکن است تاثیر مفیدی بر مرگ‌ومیر یا BPD در PMA برابر با 36 هفته داشته باشد (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.84؛ NNTB: 5؛ 95% CI؛ 4 تا 9؛ I 2 = 61%؛ 12 مطالعه؛ 553 نوزاد، شواهد با قطعیت پائین)، که عمدتا ناشی از تاثیر مفید بر BPD در PMA برابر با 36 هفته است (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.66 تا 0.87؛ NNTB: 6؛ 95% CI؛ 4 تا 13؛ I 2 = 14%؛ 12 مطالعه؛ 553 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ عارضه جانبی مضری در پیامدهای انتخاب‌شده به عنوان محرک‌های کلیدی برای تصمیم به شروع یا قطع مصرف دگزامتازون سیستمیک دیرهنگام مشاهده نشد. هیچ تاثیر مفید یا مضری در متاآنالیزهای زیرگروه در مطالعات با شروع دیرهنگام هیدروکورتیزون یافت نشد.
شروع زودهنگام کورتیکواستروئیدهای استنشاقی احتمالا تاثیر مفیدی بر مرگ‌ومیر و BPD در PMA برابر با 36 هفته دارند (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.75 تا 0.99؛ NNTB: 19؛ 95% CI؛ قابل اجرا نیست؛ I 2 = 0%؛ 6 مطالعه؛ 1285 نوزاد شواهد با قطعیت متوسط)، و هیچ عارضه جانبی آشکاری در SRها مشاهده نشد. در مقابل، به نظر نمی‌رسد شروع دیرهنگام کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مزیت یا آسیبی داشته باشند.
چکاندن قطره‌ای کورتیکواستروئیدها (بودزوناید (budesonide)) داخل تراشه با سورفاکتانت (surfactant) به عنوان یک حامل، احتمالا تاثیر مفیدی بر مرگ‌ومیر یا BPD در PMA برابر با 36 هفته (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.74؛ NNTB: 4؛ 95% CI؛ 3 تا 6؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه؛ 381 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) و BPD در PMA برابر با 36 هفته دارد. شواهدی حاکی از تاثیرات مضر یافت نشد.
شواهد کمی برای نشان دادن تاثیرات شروع دارو با دوزهای مختلف یا زمان مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک بر مرگ‌ومیر یا BPD در PMA برابر با 36 هفته وجود داشت، اما عوارض جانبی بالقوه‌ای در برخی مقایسه‌ها مشاهده شد. کاهش دوز مصرفی ممکن است منجر به تعادل نامطلوب‌تری بین مزایا و آسیب‌ها شود. شروع نسبتا زودهنگام کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در مقایسه با شروع زودهنگام آنها، ممکن است منجر به بروز BPD بالاتری در PMA برابر با 36 هفته شود. دوز پالسی به جای دوز پیوسته (continuous) ممکن است تاثیر منفی بر مرگ‌ومیر و BPD در PMA برابر با 36 هفته داشته باشد.
هیچ تفاوتی را برای مقایسه کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در برابر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک پیدا نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.