پیام‌های کلیدی
• پژوهش‌ها نشان می‌دهند که در بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلوما (multiple myeloma)، افزودن یک داروی جدیدتر به نام داراتوموماب (daratumumab) به درمان‌های استاندارد آنتی‌میلوما احتمالا به افراد کمک می‌کند بیشتر از زمانی که فقط درمان‌های استاندارد آنتی‌میلوما دریافت کردند، عمر کنند.
• افزودن داراتوموماب احتمالا شانس بروز عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد، اما شانس بروز عوارض جانبی کلی را که بر اساس Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)، درجه ≥ 3 تعریف شدند، بیشتر نمی‌کند.
• درمان با داراتوموماب احتمال بروز عفونت را افزایش می‌دهد.
مالتیپل میلوما چیست؟
مالتیپل میلوما نوعی سرطان خون است. این بیماری زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های پلاسمای غیرطبیعی، نوعی گلبول سفید در مغز استخوان، به‌طور غیرقابل کنترلی تکثیر می‌شوند. این وضعیت می‌تواند تهدید کننده حیات باشد.
مالتیپل میلوما در بزرگسالانی که به تازگی مبتلا به این بیماری تشخیص داده شده و امکان پیوند سلول‌های بنیادی در آنها وجود ندارد، چگونه درمان می‌شود؟
بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلوما که اخیرا مبتلا به این بیماری تشخیص داده شده و برای پیوند سلول‌های بنیادی مناسب نیستند (روشی که در آن سلول‌های خونی آسیب‌دیده با سلول‌های سالم جایگزین می‌شوند)، درمانی متشکل از ترکیب‌های چند دارویی را دریافت می‌کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
داراتوموماب داروی جدیدی است که برای از بین بردن سلول‌های میلوما طراحی شده است. افزودن داراتوموماب به درمان افرادی که به دلیل ابتلا به مالتیپل میلوما، تحت درمان‌های دیگر قرار داشتند، اما بیماری آنها عود کرده یا هیچ بهبودی نداشته، تایید شده است. ما خواستیم بدانیم که داراتوموماب افزوده‌شده به داروهای آنتی‌میلوما در بزرگسالان مبتلا به مالتیپل میلوما که بیماری آنها به تازگی تشخیص داده شده و برای پیوند سلول‌های بنیادی مناسب نیستند، در مقایسه با داروهای آنتی‌میلوما به تنهایی، مزایا یا معایبی به دنبال دارد یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که مزایا و آسیب‌های داروی داراتوموماب را به علاوه داروهای آنتی‌میلوما با همان داروهای آنتی‌میلوما به تنهایی در بزرگسالان با تشخیص جدید و تایید شده مالتیپل میلوما که برای شیمی‌درمانی با دوز بالا با پیوند سلول‌های بنیادی مناسب نبودند، مقایسه کردند. نتایج به دست آمده را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را نسبت به این شواهد رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
چهار مطالعه را شامل 1783 بزرگسال (زن و مرد) با تشخیص جدید و تایید شده مالتیپل میلوما که برای پیوند سلول‌های بنیادی مناسب نبودند، پیدا کردیم. میانگین سنی شرکت‌کنندگان در سه مطالعه 69 تا 74 سال بود.
درمان با داراتوموماب احتمالا طول عمر افراد را افزایش می‌دهد. در مدت 36 ماه پس از درمان، 695 نفر از 1000 نفری که فقط درمان آنتی‌میلوما دریافت کردند و 792 نفر از 1000 نفری که با همان درمان به علاوه داراتوموماب درمان شدند، زنده ماندند.
درمان با داراتوموماب احتمالا مدت زمانی را که مالتیپل میلوما پیشرفت نمی‌کند، افزایش می‌دهد. در مدت 24 ماه پس از درمان، بیماری در 494 نفر از 1000 نفری که فقط درمان آنتی‌میلوما دریافت کردند و 713 نفر از 1000 نفری که با همان درمان به علاوه داراتوموماب درمان شدند، بدتر نشد.
درمان با داراتوموماب ممکن است کیفیت زندگی را در 12 ماه تا حدودی بهبود بخشد، اما اعتماد کمی به این نتیجه داریم. گروه داراتوموماب در سیستم نمره‌دهی 0 تا 100 امتیازی، 2.19 امتیاز بیشتر از گروه درمان آنتی‌میلوما به تنهایی کسب کرد.
درمان با داراتوموماب احتمالا خطر بروز عوارض جانبی جدی (مشکلات سلامت مرتبط با درمان که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود یا تهدید کننده حیات است) را افزایش می‌دهد. پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 505 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه درمان آنتی‌میلوما به تنهایی و 596 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه داراتوموماب دچار عوارض جانبی جدی شدند.
از نظر میزان عوارض جانبی کلی (CTCAE درجه ≥ 3)، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها وجود دارد. پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 953 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه درمان آنتی‌میلوما به تنهایی و 963 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه داراتوموماب دچار عوارض جانبی (CTCAE درجه ≥ 3) شدند.
درمان با داراتوموماب احتمالا خطر بروز عفونت (CTCAE درجه ≥ 3) را افزایش می‌دهد. پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 224 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه درمان آنتی‌میلوما به تنهایی و 340 نفر از 1000 فرد حاضر در گروه داراتوموماب دچار عفونت (CTCAE درجه ≥ 3) شدند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
به دلیل ناقص بودن داده‌ها در یک کارآزمایی، سطح اطمینان ما نسبت به شواهد مربوط به طول عمر افراد در حد متوسط است.
اطمینان ما نسبت به شواهد مربوط به مدت زمانی که پس از درمان، مالتیپل میلوما بدتر نمی‌شود، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی (CTCAE درجه ≥ 3) و عفونت (CTCAE درجه ≥ 3) در حد متوسط است. این مساله به دلیل احتمال آگاهی شرکت‌کنندگان و پرسنل در مطالعات از درمان انجام‌شده بود که می‌توانست بر نتایج تاثیر بگذارد، همچنین به این دلیل که یافته‌های مربوط به عوارض جانبی جدی بین مطالعات واردشده بسیار متفاوت بود.
به دلیل احتمال آگاهی شرکت‌کنندگان و پرسنل مطالعات از نوع درمان که می‌توانست بر نتایج تاثیر بگذارد، و همچنین به دلیل حجم نمونه کوچک مطالعه، سطح اطمینان ما به شواهد مربوط به کیفیت زندگی پائین است.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا سپتامبر 2023 به‌روز است. چندین مطالعه جدید در مورد داراتوموماب در حال انجام هستند که ممکن است اطلاعات بیشتری را در مورد مزایا و آسیب‌های احتمالی استفاده از داراتوموماب برای درمان مالتیپل میلوما ارایه دهند. پس از اتمام مطالعات مذکور، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
آنالیز کلی چهار مطالعه، یک مزیت بالقوه را برای داراتوموماب از نظر بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری و یک مزیت بالقوه جزئی را از نظر کیفیت زندگی نشان داد. احتمال افزایش بروز عوارض جانبی جدی در شرکت‌کنندگان تحت درمان با داراتوموماب وجود دارد. احتمالا هیچ تفاوتی میان گروه‌ها به لحاظ عوارض جانبی (CTCAE درجه ≥ 3) وجود ندارد؛ با این حال، احتمالا عفونت‌های بیشتری (CTCAE درجه ≥ 3) در شرکت‌کنندگان تحت درمان با داراتوموماب رخ می‌دهد.
شش مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم که ممکن است قطعیت شواهد را در نسخه‌های به‌روز شده آتی این مرور تقویت کنند.
مالتیپل میلوما (multiple myeloma; MM) یک بدخیمی خونی است که با پرولیفراسیون (proliferation) سلول‌های پلاسمایی بدخیم در مغز استخوان مشخص می‌شود. برای بزرگسالانی که واجد شرایط دریافت شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ نیستند، ترکیب‌های درمانی توصیه‌شده در درمان خط اول معمولا شامل ترکیبی از عوامل آلکیله‌کننده (alkylating)، داروهای تعدیل‌کننده سیستم ایمنی و مهارکننده‌های پروتئازوم (proteasome) است. داراتوموماب (daratumumab) یک آنتی‌بادی مونوکلونال IgG1k انسانی با بیان CD38 است که اخیرا برای درمان افراد مبتلا به MM ساخته و تایید شده است. سلول‌های مالتیپل میلوما به‌طور یکنواخت CD-38، یک گلیکوپروتئین غشایی نوع II به وزن 46 کیلو دالتون، را بیش از حد بیان می‌کنند، این امر سلول‌های میلوما را به یک هدف اختصاصی برای داراتوموماب تبدیل می‌کند.
تعیین مزایا و آسیب‌های ناشی از تجویز داراتوموماب به علاوه درمان آنتی‌نئوپلاستیک (antineoplastic) در مقایسه با درمان آنتی‌نئوپلاستیک به تنهایی برای مدیریت بالینی بزرگسالانی که به تازگی مبتلا به MM تشخیص داده شده و واجد شرایط پیوند نیستند.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی اتحادیه اروپا، ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را از سال 2010 تا سپتامبر 2023 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای را وارد این مرور کردیم که درمان با داراتوموماب افزوده‌شده به درمان آنتی‌نئوپلاستیک را در برابر همان درمان آنتی‌نئوپلاستیک به تنهایی در شرکت‌کنندگان بزرگسال با تشخیص تایید شده MM مقایسه کردند. کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده و کارآزمایی‌هایی را با کمتر از 80% شرکت‌کننده بزرگسال حذف کردیم، مگر اینکه آنالیز زیرگروه از بزرگسالان مبتلا به MM در آنها انجام شده بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربالگری نتایج راهبردهای جست‌وجو برای واجد شرایط بودن ورود به این مرور پرداختند. فرآیند انتخاب مطالعه را مطابق با بیانیه PRISMA در قالب یک فلوچارت (flowchart) ثبت کردیم. خطر سوگیری (bias) را در مطالعات واردشده با استفاده از ابزار RoB 1 و قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم. فرآیندهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین را دنبال کردیم.
تعداد چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده دو بازویی با طراحی برچسب-باز (open-label) (34 مقاله) را با مجموع 1783 شرکت‌کننده وارد این مرور کردیم. کارآزمایی‌های ALCYONE؛ MAIA و OCTANS، کارآزمایی‌های چند مرکزی بودند که در سراسر جهان در کشورهایی با سطح درآمد متوسط و بالا انجام شدند. کارآزمایی AMaRC 03-16 در یک کشور با سطح درآمد بالا، استرالیا، انجام شد. میانگین سنی شرکت‌کنندگان از 69 تا 74 سال و نسبت شرکت‌کنندگان زن میان 40% و 54% قرار داشت.
همه کارآزمایی‌ها درمان‌های آنتی‌نئوپلاستیک را با یا بدون داراتوموماب ارزیابی کردند. در کارآزمایی‌های ALCYONE و OCTANS، داراتوموماب با بورتزومیب (bortezomib) و ملفالان-پردنیزون (melphalan-prednisone) ترکیب شد. در مطالعه AMaRC 03-16 این دارو همراه با بورتزومیب، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، و دگزامتازون (dexamethasone) و در مطالعه MAIA با لنالیدومید (lenalidomide) و دگزامتازون تجویز شد.
کورسازی در هیچ یک از مطالعات واردشده انجام نشد (خطر بالای سوگیری عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias)). یک مطالعه فقط به صورت چکیده منتشر شد، بنابراین خطر سوگیری آن برای اکثر معیارها نامشخص بود. متن کامل سه مطالعه دیگر منتشر شدند. به غیر از کورسازی (blinding)، خطر سوگیری برای این مطالعات پائین بود.
بقای کلی
درمان با داراتوموماب احتمالا بقای کلی (overall survival; OS) بیماران را در مقایسه با همان درمان بدون داراتوموماب افزایش می‌دهد (نسبت خطر (HR): 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 0.76؛ 2 مطالعه، 1443 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از یک دوره پیگیری 36 ماهه، 695 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه کنترل، و 792 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب زنده ماندند (95% CI؛ 758 تا 825).
بقا بدون پیشرفت بیماری
درمان با داراتوموماب احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب افزایش می‌دهد (HR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.58؛ 3 مطالعه، 1663 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از یک دوره پیگیری 24 ماهه، بقای بدون پیشرفت بیماری در 494 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه کنترل در برابر 713 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب به دست آمد (95% CI؛ 664 تا 760).
کیفیت زندگی
درمان با داراتوموماب در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب، ممکن است منجر به افزایش بسیار کمی در کیفیت زندگی پس از 12 ماه شود، این افزایش در مقیاس وضعیت سلامت کلی (global health status scale; GHS) EORTC QLQ-C30 ارزیابی شد (تفاوت میانگین (MD): 2.19؛ 95% CI؛ 0.13- تا 4.51؛ 3 مطالعه، 1096 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). این مقیاس از 0 تا 100 بوده و مقدار بالاتر نشان‌دهنده کیفیت زندگی بهتر است.
مورتالیتی حین انجام مطالعه
درمان با داراتوموماب در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب احتمالا مورتالیتی حین انجام مطالعه را کاهش می‌دهد (خطر نسبی (RR): 0.72؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.83؛ 3 مطالعه، 1644 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 366 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه کنترل و 264 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب فوت کردند (95% CI؛ 227 تا 304).
عوارض جانبی جدی
درمان با داراتوموماب در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب احتمالا عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.37؛ 3 مطالعه، 1644 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 505 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه کنترل در برابر 596 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب، دچار عوارض جانبی جدی شدند (95% CI؛ 515 تا 692).
عوارض جانبی (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) با درجه ≥ 3)
درمان با داراتوموماب در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در میزان عوارض جانبی (CTCAE درجه ≥ 3) می‌شود (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.02؛ 3 مطالعه، 1644 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 953 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه کنترل در برابر 963 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب، دچار عوارض جانبی (CTCAE درجه ≥ 3) شدند (95% CI؛ 943 تا 972).
درمان با داراتوموماب در مقایسه با درمان بدون داراتوموماب احتمالا خطر بروز عفونت‌ها (CTCAE درجه ≥ 3) را افزایش می‌دهد (RR: 1.52؛ 95% CI؛ 1.30 تا 1.78؛ 3 مطالعه، 1644 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). پس از طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 تا 72 ماه)، 224 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه کنترل در برابر 340 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه داراتوموماب، دچار عفونت (CTCAE درجه ≥ 3) شدند (95% CI؛ 291 تا 399).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.