پیام‌های کلیدی
· ما نمی‌دانیم که سیپونیمود (siponimod) یک درمان موثر برای افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) محسوب می‌شود یا خیر. سیپونیمود با دوز 2 میلی‌گرم یک‌بار در روز، ممکن است عود نشانه‌ها (عود، محاسبه شده بر اساس نرخ سالانه) را پس از شش ماه درمان کاهش دهد و ممکن است تعداد شرکت‌کنندگانی را که ناتوانی آنها پس از سه ماه درمان بدتر می‌شود، کاهش دهد.
. ما نمی‌دانیم که سیپونیمود تاثیرات ناخواسته ایجاد می‌کند یا خیر، زیرا مطالعات برای ارزیابی کامل آنها به اندازه کافی طولانی نبودند.
· مطالعات آتی باید طولانی‌تر باشند تا تاثیرات ناخواسته و مفید سیپونیمود بهتر نظارت شده و هم‌چنین باید از روش‌های قوی‌تری استفاده شود. آنها باید سیپونیمود را با سایر داروها مقایسه کنند.
مالتیپل اسکلروزیس چیست؟
مالتیپل اسکلروزیس (MS) وضعیتی است که زمانی رخ می‌دهد که سیستم ایمنی بدن - که از بدن در برابر بیماری و عفونت دفاع می‌کند - به اشتباه به بخش‌هایی از سیستم عصبی مرکزی (مغز و طناب نخاعی) حمله می‌کند. نشانه‌های آن شامل ایجاد مشکلاتی در تعادل و راه رفتن، و تاری دید است. MS یک بیماری مادام‌العمر است که می‌تواند باعث ناتوانی جدی شود. نشانه‌ها در برخی افراد ممکن است به تدریج ایجاد شوند. با این حال، اکثر افراد زمانی دچار «حملات» می‌شوند که نشانه‌های جدید در آنها ایجاد یا نشانه‌های موجود بدتر شده (به نام «عود (relapse)»)، و به دنبال آن دوره‌های بدون تغییر را در نشانه‌هایشان نمایش می‌دهند (تحت عنوان «فروکش (remittance)»). این نوع MS را MS «عود کننده-فروکش کننده» می‌گویند. در نهایت، ممکن است دوره MS آنها تغییر کند. در این دوره‌ها هیچ نشانه‌ای از بیماری وجود ندارد، یا نشانه‌ها بدتر نمی‌شوند، و بیماری به ظاهر ممکن است متوقف شود؛ سپس نشانه‌ها می‌توانند به‌طور مداوم بدتر شوند. به این وضعیت «MS پیشرونده ثانویه» گفته می‌شود.
سیپونیمود چگونه عمل می‌کند؟
سیپونیمود دارویی است چسبنده به گلبول‌های سفید خون (لنفوسیت‌ها) که به سیستم عصبی مرکزی حمله می‌کنند. این کار باعث می‌شود لنفوسیت‌ها به جای گردش در جریان خونی که به سمت مغز می‌رود، در غدد لنفاوی باقی بمانند. به این ترتیب، لنفوسیت‌های کمتری به مغز رسیده و حمله به سیستم ایمنی کاهش می‌یابد. سیپونیمود قرصی است که یک‌بار در روز خورده می‌شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم دریابیم که سیپونیمود یک درمان موثر برای MS به شمار می‌آید یا خیر، و اینکه باعث ایجاد تاثیرات ناخواسته می‌شود یا خیر.
ما علاقه‌مند بودیم تعداد افراد واجد شرایط زیر را بدانیم:
· کسانی که دچار عود شدند؛
· کسانی که ناتوانی آنها بدتر شد؛
· کسانی که مطالعات را به دلیل تاثیرات ناخواسته سیپونیمود ترک کردند؛
. کسانی که دچار ضایعات مغزی جدید یا بزرگ‌تری شدند (آسیب به مغز)؛ و
· کسانی که دچار تاثیرات ناخواسته جدی شده، و اینکه دچار چه عوارض جانبی شدند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که سیپونیمود را در مقایسه با دارونما (placebo) (داروی ساختگی که ظاهر و طعمی شبیه به سیپونیمود دارد اما فاقد مواد فعال است) یا داروی دیگری برای درمان MS بررسی کردند. مطالعات می‌توانستند سیپونیمود را به‌تنهایی یا همراه با درمان دیگر با هر دوز و طول زمان مورد بررسی قرار دهند. شرکت‌کنندگان باید بالای 18 سال سن داشته و مبتلا به MS تائید شده باشند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
دو مطالعه را با مجموع 1948 شرکت‌کننده پیدا کردیم. هر دو مطالعه، سیپونیمود را با دارونما مقایسه کردند. یک مطالعه شامل 1651 فرد مبتلا به MS پیشرونده ثانویه بود، که تا 3 سال به آنها 2 میلی‌گرم سیپونیمود داده شد. مطالعه دیگر شامل 297 شرکت‌کننده مبتلا به MS عود کننده - فروکش کننده بود که به آنها سیپونیمود در دوزهای 10 میلی‌گرم، 2 میلی‌گرم یا 0.5 میلی‌گرم به مدت 6 ماه، یا 1.25 میلی‌گرم یا 0.25 میلی‌گرم به مدت 3 ماه داده شد. نتایج را برای دوز 2 میلی‌گرم در روز گزارش می‌کنیم زیرا هر دو مطالعه این دوز را بررسی کردند.
در دوز 2 میلی‌گرم در روز، در مقایسه با دارونما:
· سیپونیمود ممکن است منجر به کاهشی اندک (166 مورد کمتر در هر 1000 نفر) در تعداد افراد مبتلا به عود جدید تا شش ماه پس از شروع درمان شود، و هم‌چنین ممکن است تعداد عودها را با محاسبه نرخ سالانه کاهش دهد؛
· سیپونیمود ممکن است تعداد افرادی را که ناتوانی آنها طی شش ماه پس از شروع درمان بدتر می‌شود (تا 56 مورد در هر 1000 نفر)، کاهش دهد؛
· ممکن است هیچ تفاوتی بین تعداد افرادی وجود نداشته باشد که در شش ماه پس از شروع درمان به دلیل تاثیرات ناخواسته مطالعه را ترک کردند (14 مورد بیشتر در هر 1000 نفر)؛
· سیپونیمود ممکن است تعداد انواع مختلف ضایعات مغزی را پس از شش ماه و پس از دو سال پیگیری کاهش دهد.
· سیپونیمود ممکن است از نظر تعداد افرادی که دچار حداقل یک تاثیر ناخواسته جدی در شش ماه پس از شروع درمان شدند، تفاوتی ایجاد نکند. شایع‌ترین تاثیرات ناخواسته مرتبط با سیپونیمود عبارت بودند از سردرد، کمردرد، سرگیجه، خستگی، آنفلوآنزا، عفونت مجاری ادراری (UTI)، کاهش گلبول‌های سفید خون (لنفوپنی)، تهوع، آسیب احتمالی به کبد، و عفونت در دهان و بینی. هیچ اطلاعاتی در مورد تاثیرات ناخواسته مربوط به قلب در دسترس نبود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد محدود است زیرا فقط 2 مطالعه را پیدا کردیم. آنها اطلاعات مورد نظر ما را ارائه نکرده و شامل افراد مبتلا به انواع مختلف MS بودند. هم‌چنین، آنها به اندازه کافی طولانی نبودند تا در مورد تاثیرات ناخواسته قضاوت کنند. هر دو مطالعه توسط شرکت سازنده سیپونیمود تامین مالی شد.
بر اساس یافته‌های حاصل از RCTهای وارد شده در این مرور، مطمئن نیستیم که مداخلات سیپونیمود برای افراد مبتلا به MS مفید هستند یا خیر. شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که مصرف سیپونیمود خوراکی با دوز 2 میلی‌گرم یک‌بار در روز به صورت تک-درمانی در مقایسه با دارونما ممکن است نرخ عود سالانه و تعداد شرکت‌کنندگانی را که با بدتر شدن ناتوانی مواجه می‌شوند، در 6 ماه کاهش دهد. با این حال، قطعیت شواهد برای حمایت از مزیت این دارو در کاهش تعداد افراد مبتلا به عود بسیار پائین است.
خطر انصراف از مطالعه به دلیل عوارض جانبی آن، به پایش دقیق شرکت‌کنندگان در طول زمان نیاز دارد. طول دوره تمام مطالعات کمتر از 24 ماه بود، بنابراین اثربخشی و بی‌خطری سیپونیمود بیش از 24 ماه هنوز هم نامطمئن است و در آینده به کاوش بیشتری نیاز دارد. هیچ داده‌ای با قطعیت بالا برای ارزیابی مزیت داروی مورد مطالعه در پیامدهای MRI وجود ندارد. قطعیت مجموعه شواهد را برای همه پیامدها در سطح پائین تا بسیار پائین ارزیابی کردیم، که به دلیل محدودیت‌های جدی مطالعه، عدم- دقت و غیر-مستقیم بودن آن کاهش یافتند. ما مطمئن نیستیم که سیپونیمود برای افراد مبتلا به MS مفید است یا خیر.
به منظور ارزیابی مزیت سیپونیمود در مدیریت MS و مشاهده عوارض جانبی طولانی-مدت، انجام مطالعات جدید بیشتری با متدولوژی قوی و پیگیری طولانی‌تر مورد نیاز است. هم‌چنین، علاوه بر مقایسه با دارونما، انجام مطالعات جدید بیشتری برای ارزیابی سیپونیمود در برابر دیگر گزینه‌های درمانی مورد نیاز است.
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یک بیماری مزمن سیستم عصبی مرکزی با واسطه ایمنی است که سیر غیر-قابل پیش‌بینی دارد. روش‌های درمانی فعلی بیماری MS مانند درمان‌های اصلاح کننده بیماری بر درمان تشدید علائم بیماری، پیشگیری از تشدیدهای جدید و اجتناب از پیشرفت ناتوانی تمرکز می‌کنند. سیپونیمود (siponimod) (BAF312) یک درمان خوراکی، تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین-1-فسفات (sphingosine-1-phosphate; S1P) انتخابی، برای درمان بزرگسالان مبتلا به اشکال عودکننده MS از جمله MS فعال و پیشرونده ثانویه همراه با عود است.
ارزیابی مزایا و عوارض جانبی سیپونیمود به عنوان تک-درمانی (monotherapy) یا درمان ترکیبی در برابر دارونما (placebo) یا هر مقایسه کننده فعال دیگر در افراد مبتلا به MS.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین را در 10 سپتامبر 2021 جست‌وجو کردیم که شامل مطالعاتی از CENTRAL؛ MEDLINE؛ و Embase؛ و بانک‌های اطلاعاتی پایگاه ثبت کارآزمایی در ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت بود. هم‌چنین مجلات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کرده، فهرست منابع مرورهای منتشر شده و مقالات بازیابی شده را غربالگری کرده و گزارش‌های ارائه شده (2004 تا سپتامبر 2021) را در انجمن‌های MS در اروپا و آمریکا جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و موازی کنترل شده‌ای (RCTs) را وارد کردیم که سیپونیمود را به عنوان تک-درمانی یا درمان ترکیبی، در برابر دارونما یا هر مقایسه کننده فعال دیگر در افراد مبتلا به MS ارزیابی کردند. هیچ محدودیتی در دوز یا دفعات تجویز دارو وجود نداشت.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. اختلافات را مورد بحث قرار داده و آنها را با اجماع بین نویسندگان مرور حل کردیم. پیامدهای اولیه ما عبارت بودند از بدتر شدن ناتوانی، عود و عوارض جانبی، و پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نرخ عود سالانه، ضایعات تقویت شده با گادولینیوم، ضایعات جدید یا ضایعات بزرگ شده قبلی و تغییر در میانگین حجم مغز. قطعیت شواهد را به‌طور مستقل از هم با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. برای یافتن داده‌های بیشتر یا تائید داده‌ها، با محققین اصلی مطالعات وارد شده تماس گرفتیم.
دو مطالعه (1948 شرکت‌کننده) معیارهای انتخاب ما را داشتند، 608 نفر در گروه کنترل و 1334 نفر تحت درمان با سیپونیمود. همه مطالعات وارد شده سیپونیمود را با دارونما مقایسه کردند. به‌طور کلی، به دلیل گزارش‌دهی انتخابی و سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)، همه مطالعات خطر سوگیری (bias) بالایی داشتند.
در مقایسه سیپونیمود تجویز شده با دوز 2 میلی‌گرم و دارونما، دریافتیم که سیپونیمود ممکن است تعداد شرکت‌کنندگان را با پیشرفت ناتوانی در شش ماه (56 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ خطر نسبی (RR): 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 0.94؛ 1 مطالعه، 1641 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و نرخ عود سالانه (RR: 0.43؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.56؛ 2 مطالعه، 1739 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) را کاهش دهد. اما ممکن است منجر به کاهش اندکی در تعداد شرکت‌کنندگان با عود جدید شود (166 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ RR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.00؛ 1 مطالعه، 94 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت در عوارض جانبی برای سیپونیمود در دوز 2 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما مشاهده نکردیم (14 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ RR: 1.52؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.71؛ 2 مطالعه، 1739 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). علاوه بر این، به دلیل پُر-خطر بودن داده‌های نادرست تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (magnetic resonance imaging; MRI) در دو مطالعه وارد شده، نمی‌توانیم داده‌ها را برای ضایعات فعال در اسکن‌های MRI ترکیب کنیم. هر دو مطالعه سوگیری ریزش نمونه بالایی داشتند که ناشی از دلایل متعادل‌نشده برای خروج از مطالعه میان گروه‌ها و وجود خطر بالای سوگیری به دلیل تضاد منافع بود. سیپونیمود ممکن است تعداد ضایعات T1-weighted تقویت‌شده با گادولینیوم را طی دو سال پیگیری کاهش دهد (RR: 0.14؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.19؛ P < 0.0001؛ 1 مطالعه، 1641 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ممکن است در شش ماه، هیچ شواهدی دال بر تفاوت بین گروه‌ها در تعداد شرکت‌کنندگان با حداقل یک عارضه جانبی جدی به استثنای عود وجود نداشته باشد (113 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ RR: 1.80؛ 95% CI؛ 0.37 تا 8.77؛ 2 مطالعه، 1739 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد عوارض جانبی قلبی در دسترس نبود.
از نظر مشخصات بی‌خطری (safety) مداخله، شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با سیپونیمود عبارت بودند از سردرد، کمردرد، برادی‌کاردی، سرگیجه، خستگی، آنفلوآنزا، عفونت مجاری ادراری (UTI)، لنفوپنی، تهوع، افزایش آلانین آمینوترانسفراز و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. این عوارض جانبی، تاثیراتی وابسته به دوز داشته و به ندرت منجر به قطع درمان می‌شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.