Mensajes clave
- No se sabe si el siponimod es un tratamiento eficaz para las personas con esclerosis múltiple (EM). A una dosis de 2 mg una vez al día, siponimod podría reducir la recurrencia de los síntomas (recaída, calculada como tasa anual) tras seis meses de tratamiento y podría reducir el número de participantes cuya discapacidad empeora tras tres meses de tratamiento.
- No se sabe si el siponimod causa efectos no deseados porque los estudios no duraron lo suficiente para evaluarlos completamente.
- Los estudios futuros deberán durar más tiempo para poder vigilar mejor los efectos no deseados y los beneficiosos del siponimod, y deberán utilizar métodos más sólidos. Deberán comparar el siponimod con otros medicamentos.
¿Qué es la esclerosis múltiple?
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad causada cuando el sistema inmunitario del organismo (que lo defiende contra las enfermedades y las infecciones) ataca por error partes del sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal). Los síntomas incluyen problemas de equilibrio y de marcha, y visión borrosa. La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica y que puede causar una grave discapacidad. Los síntomas de algunas personas podrían aparecer gradualmente. Sin embargo, la mayoría de las personas experimentan "ataques" cuando aparecen nuevos síntomas o empeoran los existentes (lo que se denomina "recaída"), seguidos de periodos sin cambios en sus síntomas (lo que se denomina "remisión"). Este tipo de EM se denomina EM recurrente remitente. Con el tiempo, la evolución de su EM podría cambiar. Estos periodos en los que no hay síntomas, o en los que no empeoran, podrían detenerse y luego los síntomas podrían empeorar de forma continua. A esto se le conoce como "EM secundaria progresiva".
¿Cómo funciona el siponimod?
El siponimod es un medicamento que se adhiere a los glóbulos blancos (linfocitos) que atacan el sistema nervioso central. Esto hace que los linfocitos se queden en los ganglios linfáticos en lugar de circular por la sangre hasta el cerebro. Menos linfocitos llegan al cerebro, por lo que se reduce el ataque del sistema inmunitario. Siponimod es un comprimido que se toma una vez al día.
¿Qué se quería averiguar?
Se deseaba saber si el siponimod es un tratamiento eficaz para la EM y si causa algún efecto no deseado.
Interesaba el número de personas:
- que experimentaron recaídas;
- cuya discapacidad empeoró;
- que abandonaron los estudios debido a los efectos no deseados del siponimod;
- que presentaron lesiones cerebrales nuevas o más grandes (daños en el cerebro); y
- que experimentaron efectos no deseados graves, y qué efectos no deseados experimentaron.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que investigaran el siponimod en comparación con el placebo (un medicamento falso que tiene el mismo aspecto y el mismo sabor que el siponimod pero sin ingredientes activos) u otro medicamento para tratar la EM. Los estudios podrían investigar el siponimod solo o combinado con otro tratamiento, a cualquier dosis y cualquier duración de tiempo. Los participantes debían ser mayores de 18 años, con diagnóstico confirmado de EM.
Se compararon y resumieron los resultados de estos estudios y la confianza en la evidencia se calificó según factores como la metodología y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron dos estudios con 1948 participantes. Ambos estudios compararon siponimod con placebo. Un estudio incluyó a 1651 personas con EM secundaria progresiva, que recibieron 2 mg de siponimod durante un máximo de tres años. El otro estudio incluyó a 297 participantes con EM recurrente remitente, a los que se les administró siponimod en dosis de 10 mg, 2 mg o 0,5 mg durante seis meses, o 1,25 mg o 0,25 mg durante tres meses. Se presentan los resultados de 2 mg diarios porque ambos estudios analizaron esta dosis.
Con 2 mg al día, en comparación con el placebo:
- el siponimod podría dar lugar a una pequeña reducción (166 personas menos por cada 1000) en el número de personas con una nueva recaída hasta seis meses después de iniciar el tratamiento, y también podría reducir las recaídas cuando se calcula en una tasa anual;
- el siponimod podría reducir el número de personas cuya discapacidad empeoró durante los seis meses posteriores al inicio del tratamiento (en 56 personas por cada 1000);
- podría no haber diferencias en el número de personas (14 más por cada 1000) que abandonaron los estudios en los seis meses posteriores al inicio del tratamiento debido a efectos no deseados;
- el siponimod podría reducir el número de lesiones cerebrales de diferentes tipos después de seis meses y tras dos años de seguimiento.
- el siponimod podría no suponer ninguna diferencia en el número de personas con al menos un efecto no deseado grave en los seis meses siguientes al inicio del tratamiento. Los efectos no deseados más comunes asociados l siponimod fueron dolor de cabeza, dolor lumbar, mareos, cansancio, gripe, infección urinaria, reducción de los glóbulos blancos (linfopenia), sensación de malestar, posible daño hepático e infecciones en la boca y la nariz. No se dispone de información sobre los efectos no deseados relacionados con el corazón.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en las evidencias es limitada porque sólo se encontraron dos estudios. No proporcionaron información sobre todo lo que interesaba e incluyeron a personas con diferentes tipos de EM. Además, no duraron lo suficiente como para juzgar la repercusión de los efectos no deseados. Ambos estudios fueron financiados por la empresa que fabrica el siponimod.
Según los resultados de los ECA incluidos en esta revisión, no se sabe si las intervenciones con siponimod son beneficiosas para las personas con EM. Hubo evidencia de certeza baja para apoyar que el siponimod en una dosis de 2 mg por vía oral una vez al día en monoterapia en comparación con el placebo podría reducir la tasa de recaída anualizada y el número de participantes que experimentaron un empeoramiento de la discapacidad, a los 6 meses. Sin embargo, la certeza de la evidencia que apoya el beneficio en la reducción del número de personas con recaída es muy baja.
El riesgo de que se produzcan abandonos debido a eventos adversos requiere un cuidadoso seguimiento de los participantes a lo largo del tiempo. La duración de todos los estudios fue inferior a 24 meses, por lo que la eficacia y la seguridad del siponimod a lo largo de 24 meses son todavía inciertas, y es necesario seguir explorando en el futuro. No se dispone de datos de alta certeza para evaluar el beneficio en los desenlaces de la RM. Se evaluó que la certeza del conjunto de evidencia para todos los desenlaces era de baja a muy baja, disminuida debido a las graves limitaciones de los estudios, la imprecisión y a las medidas indirectas. No se sabe si el siponimod es beneficioso para las personas con EM.
Se necesitan más estudios nuevos con una metodología sólida y un seguimiento más largo para evaluar el beneficio de siponimod para el control de la EM y observar los efectos adversos a largo plazo. Asimismo, además de compararlo con el placebo, se necesitan más estudios nuevos para evaluar el siponimod versus otras opciones terapéuticas.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica de origen inmunitaria del sistema nervioso central, con una evolución impredecible. Los tratamientos actuales para la EM, como los tratamientos modificadores de la enfermedad, se centran en tratar las exacerbaciones, prevenir nuevas exacerbaciones y evitar la progresión de la discapacidad. El siponimod (BAF312) es un tratamiento oral, un modulador selectivo del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P), para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de EM, incluida la EM activa, secundaria progresiva con recaídas.
Evaluar los beneficios y los efectos adversos del siponimod como monoterapia o tratamiento combinado versus placebo o cualquier comparador activo para las personas diagnosticadas de EM.
El 10 de septiembre de 2021, se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esclerosis múltiple y enfermedades raras del sistema nervioso central (Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS), que contiene estudios de CENTRAL, MEDLINE y Embase, y en las bases de datos de registros de ensayos ClinicalTrials.gov y la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICTRP) de la OMS. También se realizaron búsquedas manuales en revistas relevantes y se examinaron las listas de referencias de las revisiones publicadas y artículos identificados y se buscó en informes (2004 a septiembre de 2021) de las sociedades de EM de Europa y América.
Se incluyeron ensayos clínicos controlados paralelos aleatorizados (ECA) que evaluaron el siponimod, como monoterapia o tratamiento combinado, versus placebo o cualquier comparador activo en personas con EM. No hubo restricciones en cuanto a la dosis ni la frecuencia de administración.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándares previstos por Cochrane. Se debatieron los desacuerdos y se resolvieron por consenso entre los autores de la revisión. Los desenlaces principales fueron el empeoramiento de la discapacidad, la recaída y los eventos adversos, y los desenlaces secundarios fueron la tasa de recaída anualizada, las lesiones captantes de gadolinio, las nuevas lesiones o el aumento de las lesiones preexistentes y el cambio medio del volumen cerebral. Se evaluó de forma independiente la certeza de las evidencias mediante el método GRADE. Se contactó con los investigadores principales de los estudios incluidos para obtener datos adicionales o confirmar los datos.
Dos estudios (1948 participantes) cumplieron los criterios de selección, 608 controles y 1334 tratados con siponimod. Los estudios incluidos compararon siponimod con placebo. En general, todos los estudios tenían un alto riesgo de sesgo debido a la información selectiva y al sesgo de desgaste.
Al comparar el siponimod administrado a una dosis de 2 mg con un placebo, se encontró que el siponimod podría reducir el número de participantes con progresión de la discapacidad a los seis meses (56 personas menos por cada 1000; razón de riesgos [RR] 0,78; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,65 a 0,94; un estudio, 1641 participantes; evidencia de certeza baja) y la tasa de recaída anualizada (RR 0,43; IC del 95%: 0,34 a 0,56; dos estudios, 1739 participantes; evidencia de certeza baja). Sin embargo, podría conducir a una escasa reducción del número de participantes con nuevas recaídas (166 personas menos por cada 1000; RR 0,38; IC del 95%: 0,15 a 1,00; un estudio, 94 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se observaron evidencias de una diferencia debida a eventos adversos para el siponimod a 2 mg en comparación con el placebo (14 personas más por 1000; RR 1,52; IC del 95%: 0,85 a 2,71; dos estudios, 1739 participantes, evidencia de certeza baja). Además, debido al alto riesgo de inexactitud de los datos de la resonancia magnética (RM) en los dos estudios incluidos, no se pudieron combinar los datos de las lesiones activas en las RM. Ambos estudios presentaban un alto sesgo de desgaste debido a las razones descompensadas de los abandonos entre los grupos y un alto riesgo de sesgo debido a los conflictos de intereses. El siponimod podría reducir el número de lesiones ponderadas en T1 captantes de gadolinio a los dos años de seguimiento (RR 0,14; IC del 95%: 0,10 a 0,19; p < 0,0001; un estudio, 1641 participantes; evidencia de certeza muy baja). Podría no haber evidencia de una diferencia entre los grupos en el número de participantes con al menos un evento adverso grave, excluyendo las recaídas (113 personas más por cada 1000; RR 1,80; IC del 95%: 0,37 a 8,77; dos estudios, 1739 participantes; evidencia de certeza baja) a los seis meses. No se dispone de datos sobre los eventos adversos cardíacos.
En cuanto al perfil de seguridad, los eventos adversos más comunes asociados a siponimod fueron cefalea, dolor lumbar, bradicardia, mareos, fatiga, gripe, infección urinaria, linfopenia, náuseas, aumento de la alanina aminotransferasa e infección de las vías respiratorias superiores. Estos eventos adversos tienen efectos relacionados con la dosis y rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.