Principaux messages
- Nous ne savons pas si le siponimod est un traitement efficace pour les personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP). A la dose de 2 mg une fois par jour, le siponimod pourrait réduire la récidive des symptômes (poussée, calculée en taux annuel) après six mois de traitement et pourrait réduire le nombre de participants dont le handicap s'aggrave après trois mois de traitement.
- Nous ne savons pas si le siponimod provoque des effets indésirables car la durée des études n’était pas suffisamment prolongée pour les évaluer pleinement.
- Les études ultérieures devraient avoir une durée de suivi plus longue afin de mieux surveiller et documenter les effets indésirables et bénéfiques du siponimod, ces études devraient utiliser des méthodes plus robustes. Elles devraient comparer le siponimod à d'autres médicaments.
Qu'est-ce que la sclérose en plaques ?
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie causée par le fait que le système immunitaire de l'organisme - qui défend le corps contre les maladies et les infections - s’attaque par erreur à certaines régions du système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière). Les symptômes comprennent des troubles de l'équilibre et de la marche, ainsi qu'une baisse de l’acuité visuelle. La SEP est une maladie permanente qui peut entraîner de graves handicaps. Les symptômes pourraient se développer graduellement chez certaines personnes. Cependant, la plupart des patients sont sujets à des « crises » symptomatiques caractérisées par l’apparition de nouveaux symptômes ou l’aggravation des symptômes pré-existants (dénommées « poussées »), suivies de périodes de stabilisation des symptômes (dénommées « rémissions »). Cette forme de SEP est appelée SEP « récurrente-rémittente ». Eventuellement, la progression de leur SEP pourrait changer. Ces périodes (de rémission) au cours desquelles il n'y a pas de symptômes, ou pas d'aggravation des symptômes, pourraient s'arrêter, et par la suite les symptômes pourraient s'aggraver continuellement. C'est la définition de la « SEP progressive secondaire ».
Quel est le mécanisme d’action du siponimod ?
Le siponimod est une molécule qui se fixe sur les globules blancs (lymphocytes) qui attaquent le système nerveux central. Ceci entraîne les lymphocytes à rester dans les ganglions lymphatiques au lieu de circuler dans le sang vers le cerveau. Une quantité plus réduite de lymphocytes atteint le cerveau et donc l'attaque du système nerveux central par le système immunitaire est atténuée. Le siponimod se présente sous la forme d'un comprimé et est pris une fois par jour.
Que voulions-nous découvrir ?
Nous voulions savoir si le siponimod est un traitement efficace de la SEP et s'il provoque des effets indésirables.
Nous étions intéressés par le nombre de personnes :
- qui ont été sujettes à des poussées ;
- dont le handicap s'est aggravé ;
- qui ont abandonné les études en raison d'effets indésirables dus au siponimod ;
- qui ont développé de nouvelles lésions cérébrales ou des lésions de dimensions plus importantes (dommages cellulaires et structurels au niveau du cerveau) ; et
- qui ont été sujettes à des effets indésirables graves, et quelle était la nature des effets indésirables qu’elles ont subis.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché des études portant sur le sujet du siponimod comparé avec un placebo (un médicament factice qui a la même apparence et le même goût que le siponimod, mais qui ne contient aucun principe actif) ou avec un autre médicament pour traiter la SEP. Les études pouvaient porter sur le siponimod seul ou associé à un autre traitement, à n'importe quelle dose et sur n'importe quelle durée. Les participants devaient être âgés de plus de 18 ans et devaient être atteints d’une SEP cliniquement confirmée.
Nous avons comparé et résumé les résultats des études ainsi qu’évalué le niveau de confiance des données probantes en fonction de facteurs tels que les méthodes et la taille des études.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé deux études avec 1948 participants. Les deux études ont comparé le siponimod avec un placebo. Une étude avait inclus 1651 personnes atteintes d'une SEP progressive secondaire qui ont reçu 2 mg de siponimod sur une période allant jusqu'à 3 ans. L'autre étude comprenait 297 participants atteints de SEP récurrente-rémittente qui ont reçu du siponimod à des doses de 10 mg, 2 mg ou 0,5 mg pendant 6 mois, ou 1,25 mg ou 0,25 mg pendant 3 mois. Nous rapportons les résultats pour 2 mg par jour car les deux études ont évalué les observations en travaillant avec cette dose.
A 2 mg par jour, en comparaison avec le placebo :
- Le siponimod pourrait entraîner une légère réduction (166 personnes de moins pour 1000) du nombre de personnes ayant une nouvelle poussée jusqu'à six mois après le début du traitement, et pourrait également réduire les poussées lorsqu'il est calculé sur une base de périodicité annuelle ;
- Le siponimod pourrait réduire le nombre de personnes dont le handicap s'est aggravé au cours des six mois faisant suite au début du traitement (réduction de 56 personnes pour 1000) ;
- il se pourrait qu'il n'y ait pas de différence quant au nombre de personnes (14 de plus pour 1000) qui ont abandonné les études dans les six mois faisant suite au début du traitement en raison d'effets indésirables ;
- Le siponimod pourrait réduire le nombre de lésions cérébrales de différents types après six mois et après deux ans de suivi.
- Le siponimod pourrait ne pas faire de différence dans le nombre de personnes présentant au moins un effet indésirable grave dans les six mois faisant suite au début du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents associés au siponimod étaient les suivants : céphalée, douleurs dorsales, vertiges, fatigue, grippe, infection des voies urinaires, diminution du taux des globules blancs (lymphopénie), sensation de malaise, possibilité d'atteinte hépatique et infections au niveau de la bouche et du nez. Il n’y avait pas de données disponibles sur les effets indésirables liés au cœur.
Quelles sont les limites des données probantes ?
Notre confiance dans les données probantes est limitée car nous avons trouvé uniquement 2 études. Elles n'ont pas fourni de données sur tous les critères qui nous intéressaient et ont inclus des personnes atteintes de différentes formes de SEP. De plus, elles n'ont pas duré assez longtemps pour juger de l'impact des effets indésirables. Les deux études ont été financées par la société qui synthétise le siponimod.
Sur la base des résultats des essais contrôlés randomisés inclus dans cette revue, nous ne sommes pas certains que les interventions comprenant un traitement par le siponimod soient bénéfiques pour les personnes atteintes de scléroses en plaques (SEP). Il y avait des données probantes d’un niveau de confiance faible indiquant que le siponimod, administré par voie orale à la dose de 2 mg une fois par jour en monothérapie, pourrait réduire le taux de poussées annualisé et le nombre de participants qui ont été victimes d’une aggravation de leur handicap, à 6 mois de suivi, en comparaison avec le placebo Cependant, le niveau de confiance des données probantes soutenant l’hypothèse d’un bénéfice concernant la réduction du nombre de personnes ayant une poussée est très faible.
Le risque d'abandons pour cause d'effets indésirables nécessite un suivi plus rapproché des participants au cours du temps. La durée de toutes les études était inférieure à 24 mois, de sorte que les données relatives à l'efficacité et la tolérance du siponimod sur 24 mois sont encore incertaines, et des études supplémentaires sont nécessaires dans les recherches ultérieures. Il n'existe pas de données d’un niveau de confiance élevé pour évaluer les bénéfices sur les critères de jugement relatifs à l'IRM. Nous avons évalué que le niveau de confiance de l'ensemble des données probantes pour tous les critères de jugement était faible à très faible, et abaissé en raison de limitations considérables au sein de l'étude, en raison de du manque de précision et en raison du caractère indirect. Nous ne sommes pas certains que le siponimod soit bénéfique pour les personnes atteintes de SEP.
Des études supplémentaires basées sur une méthodologie robuste et un suivi plus prolongé sont nécessaires pour évaluer le bénéfice du siponimod dans la prise en charge de la SEP et pour observer les effets indésirables à long terme. En outre, en plus de la comparaison avec le placebo, de nouvelles études sont nécessaires pour évaluer le siponimod en le comparant avec d'autres options thérapeutiques.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique à médiation immunitaire atteignant le système nerveux central, dont l'évolution est difficile à prédire. Les traitements actuels de la SEP, tels que les thérapies modificatrices de la maladie, se concentrent sur le traitement des poussées, la prévention de la survenue de nouvelles poussées et la prévention de la progression du handicap. Le siponimod (BAF312) est un traitement administré par voie orale, un modulateur sélectif des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), destiné au traitement des adultes atteints de formes récurrentes de SEP, y compris la forme active de la SEP, la forme secondaire progressive avec poussées.
Évaluer les bienfaits et les effets indésirables du siponimod en monothérapie ou en association avec d’autres molécules en comparaison avec le placebo et avec tout autre comparateur actif chez les personnes atteintes de SEP.
Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central qui contient les études provenant de CENTRAL, MEDLINE et Embase, ainsi que dans les bases de données des registres d'essais ClinicalTrials.gov et le Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) jusqu’au 10 septembre 2021. Nous avons également effectué une recherche manuelle dans les revues pertinentes et examiné les références bibliographiques des revues systématiques publiées ainsi qu'une recherche d'articles et de comptes rendus (de 2004 à septembre 2021) auprès des sociétés spécialistes de SEP en Europe et en Amérique.
Nous avons inclus des essais cliniques randomisés contrôlés en groupes parallèles (ECR) qui ont évalué le siponimod, en monothérapie ou en association, par rapport à un placebo ou à tout autre comparateur actif chez des personnes atteintes de SEP. Il n'y avait aucune restriction quant à la dose ou à la fréquence d'administration.
Nous avons suivi la méthodologie standard définie par Cochrane. Nous avons discuté et géré les désaccords et les avons résolus par consensus entre les auteurs de la revue systématique. Nos critères de jugement principaux étaient l'aggravation du handicap, les poussées et les événements indésirables, et les critères de jugement secondaires étaient le taux de poussées annualisé, les lésions rehaussées par le gadolinium, l’apparition de nouvelles lésions ou l'élargissement de lésions préexistantes et le changement moyen du volume cérébral. Nous avons évalué indépendamment le niveau de confiance des données probantes en utilisant le système GRADE. Nous avons contacté les investigateurs principaux responsables des études incluses pour obtenir des données supplémentaires ou une confirmation des données.
Deux études (1948 participants) répondaient à nos critères de sélection, 608 témoins et 1334 traités par siponimod. Les études incluses comparaient le siponimod avec un placebo. Dans l'ensemble, toutes les études présentaient un risque élevé de biais en raison d'une sélectivité dans la documentation et d'un biais d'attrition.
En comparant le siponimod administré à la dose de 2 mg avec le placebo, nous avons constaté que le siponimod pourrait réduire le nombre de participants présentant une progression du handicap à six mois de suivi (56 personnes pour 1000 en moins ; risque relatif (RR) de 0,78, intervalle de confiance (IC) à 95 % entre 0,65 et 0,94 ; 1 étude, 1641 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible) et le taux de poussées annualisé (RR de 0,43, IC à 95 % entre 0,34 et 0,56 ; 2 études, 1739 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Mais il pourrait entraîner une faible réduction dans le nombre de participants présentant une nouvelle poussée (166 personnes pour 1000 en moins ; RR 0,38, IC à 95 % entre 0,15 et 1,00 ; 1 étude, 94 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Nous n'avons pas observé pas de données probantes suggérant une différence liée aux effets indésirables pour le siponimod à 2 mg par rapport au placebo (14 personnes pour 1000 en plus ; RR 1,52, IC à 95 % entre 0,85 et 2,71 ; 2 études, 1739 participants, données probantes d’un niveau de confiance faible). En outre, en raison du risque élevé d'imprécision des données d'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les deux études incluses, nous n'avons pas pu combiner les données relatives aux lésions actives présentes sur les clichés d’IRM. Les deux études présentaient un biais d'attrition élevé résultant du déséquilibre au niveau des raisons d’abandon entre les groupes et un risque élevé de biais dû aux conflits d'intérêts. Le siponimod pourrait réduire le nombre de lésions pondérées en T1 rehaussées par le gadolinium à deux ans de suivi (RR 0,14, IC à 95 % entre 0,10 et 0,19 ; p < 0,0001 ; 1 étude, 1641 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Il se pourrait qu'il n'y ait pas de données probantes suggérant une différence entre les groupes dans le nombre de participants présentant au moins un effet indésirable grave à l'exclusion des poussées à six mois de suivi (113 personnes de plus pour 1000 ; RR 1,80, IC à 95 % entre 0,37 et 8,77 ; 2 études, 1739 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Aucune donnée n'était disponible concernant les effets indésirables cardiaques.
En termes de profil de tolérance, les effets indésirables les plus fréquents associés au siponimod étaient les suivants : céphalée, douleur dorsales, bradycardie, vertige, fatigue, infection par l’influenzavirus, infection au niveau du tractus urinaire, lymphopénie, nausée, augmentation du taux de l'alanine aminotransférase et infection des voies respiratoires supérieures. Ces effets indésirables sont liés à un effet dose-dépendant et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.
Post-édition effectuée par Serge Medawar et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr