سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به اثربخشی داروی دکسرازوکسان (dexrazoxane) را در پیشگیری یا کاهش آسیب قلبی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به سرطان تحت درمان شیمی‌درمانی با آنتراسیکلین (anthracycline) مرور کردیم. هم‌چنین تاثیرات احتمالی دکسرازوکسان را بر اثربخشی ضد-توموری (یعنی نرخ بقا و پاسخ تومور)، کیفیت زندگی و عوارض جانبی (یعنی تاثیرات ناخواسته یا مضر درمان) به غیر از آسیب قلبی بررسی کردیم.
پیشینه
آنتراسیکلین‌ها درمان‌های شیمی‌درمانی موثر و موجود برای انواع مختلف سرطان هستند. با این حال، بسته به دوز تجمعی (مقدار کل درمان دریافت‌شده در طول زمان) خطر آسیب به قلب (سمّیت قلبی) وجود دارد. سمّیت قلبی ممکن است منجر به اختلالات عملکرد قلبی تحت-بالینی شود (زمانی که شواهد به دست آمده از تست مبنی بر عملکرد قلب محدود است، اما فرد نشانه‌ای ندارد)، این وضعیت می‌تواند به سمت نارسایی قلبی بالینی (که فرد نشانه‌های بیماری را نشان می‌دهد) پیشرفت کند. دکسرازوکسان، دارویی است با پتانسیل پیشگیری یا کاهش این آسیب.
این مرور، سومین نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که قبلا منتشر شد. مرور اولیه، با نگاهی به همه عوامل احتمالی محافظت‌کننده قلب (داروهایی که از قلب محافظت می‌کنند) تقسیم شد و این مرور اکنون فقط بر دکسرازوکسان تمرکز دارد.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا می 2021 به‌روز است.
تعداد 13 مطالعه تصادفی‌سازی شده را یافتیم (مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمان قرار می‌گیرند) که دکسرازوکسان را مورد بررسی قرار دادند: 5 مطالعه روی کودکان (1252 کودک مبتلا به لوکمی، لنفوم یا تومور ارگان تو-پُر (solid)) و 8 مطالعه روی بزرگسالان (1269 بزرگسال که اکثرا به سرطان پستان مبتلا بودند).
نتایج کلیدی
آنالیزهای ما نشان دادند که:
- در بزرگسالان، دکسرازوکسان قادر به پیشگیری یا کاهش آسیب قلبی برای افرادی بود که تحت درمان با آنتراسیکلین قرار داشتند؛
- در کودکان، تفاوت بین گروه‌های درمانی فقط برای یکی از پیامدهای قلبی (مرتبط با قلب) به نفع دکسرازوکسان گزارش شد؛ یعنی نارسایی قلبی بالینی و اختلالات عملکرد قلبی تحت-بالینی ترکیبی؛
- در بزرگسالان، هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر منفی بر بقا یا نرخ پائین‌تر پاسخ تومور مشاهده نشد؛
- در کودکان، هیچ شواهدی مبنی بر مجموع مورتالیتی پائین‌تر یا نرخ پائین‌تر پاسخ تومور وجود نداشت.
نتایج برای عوارض جانبی متفاوت بودند. کودکان تحت درمان با دکسرازوکسان ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان‌های ثانویه (یعنی سرطان جدید) قرار داشته باشند. این پیامد در بزرگسالان مورد ارزیابی قرار نگرفت.
هیچ یک از مطالعات به بررسی کیفیت زندگی افراد شرکت‌کننده نپرداختند.
پیش از اینکه بتوان نتیجه‌گیری‌های قطعی در مورد استفاده از دکسرازوکسان به خصوص در کودکان اتخاذ کرد، به انجام پژوهش‌های بیشتر و با کیفیت بالاتر نیاز است. نتیجه می‌گیریم که اگر انتظار می‌رود خطر آسیب قلبی ناشی از آنتراسیکلین‌ها بالا باشد، ممکن است دلیل استفاده از دکسرازوکسان در کودکان و بزرگسالان مبتلا به سرطان که با آنتراسیکلین‌ها درمان می‌شوند، توجیه شود. با این حال، متخصصان بالینی و بیماران باید تاثیر محافظت‌کنندگی دکسرازوکسان را از قلب در برابر خطر احتمالی عوارض جانبی، از جمله سرطان‌های ثانویه برای هر فرد، بسنجند. برای کودکان، گروه International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization، یک دستورالعمل بالینی برای عملکرد بالینی منتشر کرده است (www.ighg.org).
کیفیت شواهد
در کودکان، کیفیت شواهد را برای تقریبا همه پیامدهای ارزیابی‌شده، در سطح پائین و برای دو پیامد در سطح بسیار پائین ارزیابی کردیم (یک تعریف از نارسایی قلبی بالینی و اختلالات عملکرد قلبی تحت-بالینی ترکیبی و یک تعریف از نرخ پاسخ تومور)؛ برای دیگر تعاریف این پیامدها، نتایج را با کیفیت پائین ارزیابی کردیم. در بزرگسالان، کیفیت شواهد را برای تقریبا همه پیامدهای ارزیابی‌شده، در سطح متوسط و برای دو تعریف از بقا در سطح پائین (برای دو تعریف دیگر از بقا در سطح متوسط) ارزیابی کردیم.
به دلیل مسائل مربوط به طراحی مطالعه، تعداد کم شرکت‌کنندگان در برخی مطالعات، یا به هر دو دلیل، کیفیت شواهد محدود بود.
متاآنالیزهای ما اثربخشی دکسرازوکسان را در پیشگیری یا کاهش سمّیت قلبی در بزرگسالان تحت درمان با آنتراسیکلین‌ها نشان داد. در کودکان، تفاوتی بین گروه‌های درمانی برای یک پیامد قلبی (یعنی برای یکی از تعاریف مورد استفاده برای نارسایی قلبی بالینی و اختلال عملکرد تحت-بالینی میوکارد ترکیبی) به نفع دکسرازوکسان وجود داشت. در بزرگسالان، هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر منفی مداخله بر نرخ پاسخ تومور به درمان، OS و PFS شناسایی نشد؛ و در کودکان، هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر منفی مداخله بر نرخ پاسخ تومور و مورتالیتی کلی به دست نیامد. نتایج برای عوارض جانبی متفاوت بودند. در کودکان، دکسرازوکسان ممکن است با خطر بالاتر SMN همراه باشد؛ در بزرگسالان به این موضوع پرداخته نشد. در بزرگسالان، کیفیت شواهد بین متوسط و پائین؛ و در کودکان بین پائین و بسیار پائین متغیر بود. پیش از اینکه بتوان نتیجه‌گیری‌های قطعی در مورد استفاده از دکسرازوکسان به خصوص در کودکان اتخاذ کرد، به انجام پژوهش‌های بیشتر و با کیفیت بالاتر نیاز است.
نتیجه می‌گیریم که اگر انتظار می‌رود خطر آسیب قلبی بالا باشد، ممکن است استفاده از دکسرازوکسان در کودکان و بزرگسالان مبتلا به سرطان که با آنتراسیکلین‌ها درمان می‌شوند، توجیه شود. با این حال، متخصصان بالینی و بیماران باید تاثیر محافظت‌کنندگی دکسرازوکسان از قلب را در برابر خطر احتمالی عوارض جانبی، از جمله SMN، برای هر فرد بسنجند.
برای کودکان، گروه International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization، یک دستورالعمل بالینی برای عملکرد بالینی منتشر کرده است.
این مرور، سومین نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که قبلا منتشر شد. مرور اولیه، با نگاهی به همه عوامل محافظت‌کننده احتمالی برای قلب، تقسیم شد و این بخش اکنون فقط بر دکسرازوکسان (dexrazoxane) تمرکز دارد.
آنتراسیکلین‌ها (anthracyclines) عوامل شیمی‌درمانی موثری در درمان بسیاری از بدخیمی‌ها هستند. متاسفانه، استفاده از آنها به دلیل سمّیت قلبی (cardiotoxicity) وابسته به دوز محدود شده است. در تلاش برای پیشگیری یا کاهش این سمّیت قلبی، عوامل محافظت‌کننده قلبی مختلفی از جمله دکسرازوکسان مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.
ارزیابی اثربخشی دکسرازوکسان در پیشگیری یا کاهش سمّیت قلبی و تعیین تاثیرات احتمالی دکسرازوکسان بر اثربخشی ضد-توموری، کیفیت زندگی و سمّیت‌های غیر از آسیب قلبی در بزرگسالان و کودکان مبتلا به سرطان که آنتراسیکلین دریافت می‌کنند در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم-دریافت درمان بیشتر.
تا ماه می 2021 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ و Embase پرداختیم. هم‌چنین فهرست منابع، مجموعه مقالات کنفرانس‌های مرتبط و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که در آنها دکسرازوکسان با عدم دریافت درمان بیشتر یا دارونما در بزرگسالان و کودکان مبتلا به سرطان که آنتراسیکلین دریافت می‌کردند، مقایسه شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، ارزیابی خطر سوگیری (bias) و ارزیابی مطالعات وارد شده را با رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) انجام دادند. نتایج به دست آمده را در بزرگسالان و کودکان به‌طور جداگانه آنالیز کردیم. آنالیزها را با توجه به کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات انجام دادیم.
برای این به‌روزرسانی، 548 رکورد منحصربه‌فرد را شناسایی کردیم. سه RCT بیشتر را وارد کردیم: دو مورد روی کودکان و یک مورد در بزرگسالان. بنابراین، در مجموع 13 RCT واجد شرایط (پنج مورد با حضور کودکان و هشت مورد روی بزرگسالان) را وارد کردیم. در این مطالعات 1252 کودک مبتلا به لوکمی، لنفوم یا تومور ارگان تو-پُر (solid) و 1269 شرکت‌کننده که اکثرا مبتلا به سرطان پستان بودند، وارد مطالعه شدند.
در بزرگسالان، شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که نارسایی قلبی بالینی با استفاده از دکسرازوکسان کمتر بود (خطر نسبی (RR): 0.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 0.43؛ 7 مطالعه، 1221 بزرگسال). در کودکان، هیچ تفاوتی را در خطر بروز نارسایی قلبی بالینی بین گروه‌های درمان مشاهده نکردیم (RR: 0.20؛ 95% CI؛ 0.01 تا 4.19؛ 3 مطالعه، 885 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). در سه مطالعه اطفال که کاردیومیوپاتی/نارسایی قلبی را به عنوان علت اصلی مرگ‌ومیر ارزیابی کردند، هیچ یک از کودکان این پیامد را نداشتند (1008 کودک، شواهد با کیفیت پائین). در مطالعات بزرگسالان، تعاریف متفاوتی برای اختلالات عملکرد قلبی تحت-بالینی و نارسایی قلبی بالینی استفاده شد، اما آنالیزهای تجمعی امکان‌پذیر بود: مزایایی به نفع استفاده از دکسرازوکسان وجود داشت (به ترتیب، RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.56؛ 3 مطالعه، 417 بزرگسال؛ و RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.66؛ 2 مطالعه، 534 بزرگسال، شواهد با کیفیت متوسط). در مطالعات اطفال، تعاریف اختلالات عملکرد قلبی تحت-بالینی و نارسایی قلبی بالینی با هم غیر-قابل مقایسه بودند، این امر تجمیع داده‌ها را غیر-ممکن می‌ساخت. یک مطالعه اطفال مزیتی را به نفع دکسرازوکسان نشان داد (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.85؛ 33 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین)، در حالی که مطالعه دیگر تفاوتی را بین گروه‌های درمانی به دست نیاورد (Fischer exact P = 0.12؛ 537 کودک؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
بقای کلی (overall survival; OS) در بزرگسالان و مورتالیتی کلی در کودکان گزارش شدند. متاآنالیزهای هر دو پیامد تفاوتی را بین گروه‌های درمانی نشان ندادند (به ترتیب: نسبت خطر (HR): 1.04؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.23؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط؛ و HR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.42؛ 3 مطالعه، 1008 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) فقط در بزرگسالان گزارش شد. PFS را بر اساس مقایسه‌پذیری تعاریف به سه آنالیز تقسیم کرده و در یک مطالعه PFS طولانی‌تری را به نفع دکسرازوکسان شناسایی کردیم (HR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.90؛ 164 بزرگسال؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمانی در دو آنالیز دیگر وجود نداشت (به ترتیب: HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.40؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین؛ و HR: 1.18؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.43؛ 2 مطالعه، شواهد با کیفیت متوسط). در بزرگسالان، هیچ تفاوتی در نرخ پاسخ تومور به درمان بین گروه‌های درمانی وجود نداشت (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.04؛ 6 مطالعه، 956 بزرگسال؛ شواهد با کیفیت متوسط). نرخ پاسخ تومور را در کودکان بر اساس مقایسه‌پذیری تعاریف به دو آنالیز تقسیم کردیم، هیچ تفاوتی را بین گروه‌های درمان به دست نیاوردیم (به ترتیب: RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.07؛ 1 مطالعه، 206 کودک؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین؛ و RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.01؛ 1 مطالعه، 200 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). وقوع نئوپلاسم‌های بدخیم ثانویه (secondary malignant neoplasms; SMN) فقط در کودکان ارزیابی شد. آنالیزهای موجود و بدترین حالت (worst-case) یکسان بوده و تفاوتی را به نفع گروه کنترل نشان دادند (RR: 3.08؛ 95% CI؛ 1.13 تا 8.38؛ 3 مطالعه، 1015 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). در آنالیز بهترین حالت (best-case)، جهت تاثیر (direction of effect) مداخله یکسان بود، اما تفاوتی بین گروه‌های درمان وجود نداشت (RR: 2.51؛ 95% CI؛ 0.96 تا 6.53؛ 4 مطالعه، 1220 کودک؛ شواهد با کیفیت پائین). برای دیگر عوارض جانبی، نتایج نیز متفاوت بودند. هیچ یک از مطالعات کیفیت زندگی را بررسی نکردند.
در جایی که گزارش نشده بود، تعداد شرکت‌کنندگان برای آنالیز نامشخص بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.