Quel est l’objectif de cette revue ?
Cette revue vise à déterminer les avantages et les inconvénients de l'acide tous trans rétinoïque (ATTR) en plus de la chimiothérapie comparativement à la chimiothérapie seule chez les adultes atteints de LMA. Nous n'avons pas évalué les participants atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA). Nous avons recueilli et analysé toutes les études pertinentes pour répondre à cette question et nous avons trouvé huit études.
Messages clés
L'ajout de l'ATTR à la chimiothérapie n'a pas montré de différences pertinentes en termes de survie globale (SG), mais les analyses des sous-groupes ont montré que l'ATTR en association avec une certaine chimiothérapie appelée décitabine pouvait potentiellement être bénéfique pour les patients âgés (plus de 60 ans) et pour ceux qui avaient déjà reçu une chimiothérapie efficace et qui reçoivent maintenant un traitement de suivi. Nous avons évalué la certitude des données probantes comme étant modérée pour la SG, la survie sans récidive et la mortalité pendant les études.
Les taux de toxicité étaient faibles, de sorte que la certitude des preuves est " très faible " à " faible " pour les effets indésirables diarrhée, nausées/vomissements et toxicité cardiaque. En ce qui concerne l’événement indésirable «l’infection», nous avons jugé que la certitude de la preuve était modérée. À l'heure actuelle, il semble que le risque d'effets indésirables avec l’ATTR supplémentaire soit comparable à celui d'une chimiothérapie seule.
La qualité de vie n'a été rapportée dans aucun des essais inclus.
Sujets étudiés dans la revue
La leucémie aiguë myéloïde est un type de cancer mettant la vie en danger qui commence dans les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse et peut causer de nombreux signes et symptômes différents. Elle est classée en plusieurs sous-types, dont un sous-type, la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), est traité différemment des autres sous-types.
Près de 60 % des patients ont plus de 65 ans au moment du diagnostic. En raison de l'âge avancé et des maladies qui l'accompagnent, un traitement intensif par chimiothérapie à forte dose et greffe de cellules souches est souvent impossible ou s'accompagne de risques élevés d'effets indésirables graves et de mortalité liée au traitement. Pour ces raisons, il serait nécessaire de trouver un traitement moins intensif et moins dangereux pour les patients âgés.
L'acide rétinoïque tous trans (ATTR), un produit intermédiaire de la vitamine A, avait été intégré dans les schémas thérapeutiques de la leucémie promyélocytaire aiguë vers la fin des années 1980. Il est administré par voie orale et est généralement bien toléré, mais peut entraîner une complication grave et potentiellement mortelle appelée syndrome de différenciation, qui comprend des difficultés respiratoires et de la fièvre.
La littérature fournit des données contradictoires sur les avantages de l'ATTR pour les patients atteints de LMA. Il a été rapporté qu'il augmente la sensibilité des lignées de cellules LMA à la chimiothérapie en réduisant une protéine, qui est associée à une faible réponse à la chimiothérapie et est donc liée à un mauvais pronostic. Ces rapports ont conduit à l'hypothèse que l'ATTR ajouté à la chimiothérapie pourrait améliorer les résultats et pourrait potentiellement remplacer ou réduire l'intensité de la chimiothérapie chez les patients atteints de LMA.
Quels sont les principaux résultats de cette revue ?
Nous avons trouvé huit études pertinentes avec près de 4000 patients au total, menées au Royaume-Uni, en Allemagne et en France. Ces études ont comparé la chimiothérapie en association avec l'ATTR avec la chimiothérapie seule chez des patients adultes (plus de 18 ans) atteints de LMA. Tous les essais inclus utilisaient des calendriers de chimiothérapie différents, car il existe plusieurs types de schémas chimiothérapeutiques pour la leucémie myéloïde aiguë. Dans un seul essai, les participants ont reçu un nouveau médicament, la décitabine, qui est homologué pour le traitement de la LMA depuis 2012.
L'ajout de l'ATTR à la chimiothérapie n'a probablement que peu ou pas d'effet sur la SG. L'ATTR peut être potentiellement bénéfique en association avec la décitabine, pour les patients plus âgés (plus de 60 ans) et pour les patients qui reçoivent un traitement d'entretien, mais ces résultats doivent faire l'objet de recherches complémentaires.
En ce qui concerne la survie sans récidive, le taux de réponse complète et la mortalité pendant les études, il n'y avait probablement pas ou peu de différence entre les groupes de traitement.
La combinaison de l'ATTR n'a probablement pas conduit à un taux d'infection plus élevé. En ce qui concerne la toxicité cardiaque et la diarrhée, la certitude des données probantes a été jugée très faible, de sorte que nous ne sommes pas certains que l'ajout de l'ATTR soit bénéfique.
La qualité de vie n'a été rapportée dans aucun des essais inclus.
Dans quelle mesure cette revue est-elle à jour ?
Nous avons cherché des études qui avaient été publiées jusqu'en juillet 2018.
Nous n'avons trouvé aucune preuve d'une différence entre les participants recevant l'ATTR en plus de la chimiothérapie ou la chimiothérapie seule sur le critère de la survie globale. En ce qui concerne la SSM, le TRC et la mortalité pendant les études, il n'y a probablement aucune donnée probante d'une différence entre les groupes de traitement. À l'heure actuelle, il semble que le risque d'effets indésirables soit comparable à celui de la chimiothérapie seule.
Comme la qualité de vie n'a été évaluée dans aucun des essais inclus, d'autres recherches sont nécessaires pour clarifier l'effet de l'ATTR sur la qualité de vie.
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la leucémie aiguë la plus fréquente chez l'adulte. La plupart des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë sont à un âge avancé et présentent des comorbidités, de sorte qu'un traitement intensif comme la greffe de cellules souches (GCS) est impossible à administrer ou s'accompagne de risques élevés d'événements indésirables graves et de mortalité liée au traitement. En particulier pour ces patients, il est nécessaire de déterminer si l'acide tout-trans rétinoïque (ATTR), un intermédiaire de la vitamine A induisant la différenciation terminale des lignées cellulaires leucémiques, ajouté à la chimiothérapie confère un bénéfice ou un dommage accru par rapport à la même chimiothérapie seule.
Cette revue vise à déterminer les avantages et les inconvénients de l'ATTR en plus de la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule chez les adultes atteints de LMA (et non ceux atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (non-LPA)).
Nous avons fait des recherches dans le Registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, les registres d'études et les actes de conférences pertinents jusqu'en juillet 2018 pour les essais contrôlés randomisés (ECR). Nous avons également contacté des experts pour obtenir des données non publiées.
Nous avons inclus les ECR comparant la chimiothérapie seule avec la chimiothérapie et l'ATTR chez des patients à tous les stades de la LMA. Nous avons exclu les essais dans le cas où moins de 80 % des participants étaient des adultes ou des participants atteints de LMA, et si aucune donnée de sous-groupe n'était disponible. Les patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) ont été inclus, s'ils présentaient une anémie réfractaire et plus de 20 % des blastes.
Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante. Nous avons contacté les auteurs des études afin d’obtenir les informations manquantes. Nous avons utilisé les rapports de risques instantanés (HR) pour la survie globale (SG) et la survie sans récidive (SSM, au lieu de la survie sans événement préplanifiée, puisque ce critère n'a pas été rapporté), et nous avons calculé les risques relatifs (RR) pour les autres critères de jugement - qualité de vie, mortalité pendant les études et événements indésirables. Nous avons présenté toutes les mesures avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons évalué la fiabilité des données probantes à l'aide de la méthode GRADE.
Notre recherche a donné lieu à 2192 références potentiellement pertinentes, dont huit essais avec 28 publications évaluant 3998 patients ont été inclus. Dans l'ensemble, nous avons jugé que le risque potentiel de biais des huit essais inclus était modéré. Deux des huit essais cliniques ont été publiés sous forme de résumés seulement. Tous les essais inclus utilisaient des calendriers de chimiothérapie différents et un seul essai a évalué l'effet de l'agent hypométhylant décitabine, un médicament connu pour affecter l'épigénétique, en association avec ATTR.
L'ajout de l'ATTR à la chimiothérapie a probablement entraîné peu ou pas de différence dans la SG par rapport à la chimiothérapie seule (2 985 participants ; HR 0,94 (intervalle de confiance à 95 % (IC) 0,87 à 1,02) ; preuve de certitude modérée). Basé sur un taux de mortalité à 24 mois de 70 % avec la chimiothérapie seule, le taux de mortalité avec la chimiothérapie plus ATTR était de 68 % (IC à 95 % : 65 % à 71 %).
En ce qui concerne la SSM, le taux de réponse complète (TRC) et la mortalité pendant les études, il y avait probablement peu ou pas de différence entre les groupes de traitement (SSM : 1 258 participants, HR 0,99, IC à 95 % 0,87 à 1,12 ; TRC : 3 081 participants, RR 1,02, IC à 95 % 0,96 à 1,09 ; mortalité pendant les études : 2 839 participants, RR 1,02, IC à 95 % 0,81 à 1,30, toutes des preuves de certitude modérée).
Trois essais auxquels ont participé 1 428 participants rapportaient les effets indésirables " infection " et " toxicité cardiaque " : Il n'y avait probablement pas ou peu de différence en termes de taux d'infection entre les participants recevant l'ATTR ou non (RR 1,05, IC à 95 % : 0,96 à 1,15 ; preuve de certitude modérée). Nous ne savons pas avec certitude si l'ATTR diminue la toxicité cardiaque (RR 0,46, IC à 95 % 0,24 à 0,90 ; P = 0,02, donnée probante de très faible certitude cependant, la toxicité cardiaque était faible).
Les taux et la gravité de la diarrhée et des nausées/vomissements ont été évalués dans deux essais menés auprès de 337 patients et nous ne savons pas s'il y a une différence entre les groupes de traitement (diarrhée : RR 2,19, IC à 95 % 1,07 à 4,47 ; nausées/vomissements : RR 1,46, IC à 95 % : 0,75 à 2,85 ; ces deux données sont de très faible certitude).
La qualité de vie n'a été rapportée dans aucun des essais inclus.
Post-édition : Meriem Naimi - Révision : Lisa Boukhana (M2 ILTS, Université Paris Diderot)