Introdução
O tipo mais comum de câncer de pulmão é o câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP). Cerca de 5% do CPCNP será impulsionado por uma mutação genética conhecida como quinase de linfoma anaplásico(ALK). Foram desenvolvidos tratamentos direcionados para aqueles pacientes com CPCNP com a presença de mutação ALK em estágio avançado (incurável) e considerados mais eficazes do que a quimioterapia. O primeiro inibidor de ALK a ser desenvolvido foi o crizotinibe. Também foram desenvolvidos novos medicamentos ALK específicos e incluem ceritinibe, alectinibe, brigatinibe, ensartinibe e lorlatinibe. Nesta revisão, analisamos os tratamentos para o CPCNP com mutação ALK para descobrir como eles funcionam.
Objetivos
O principal objetivo desta revisão foi descobrir se pessoas portadoras de CPCNP com mutaçãoALKque receberam tratamentos direcionados à mutação vivem mais tempo sem recorrência e se têm menos efeitos colaterais do que aquelas pessoas tratadas com quimioterapia. Também planejamos avaliar se os medicamentos mais novos direcionados à mutação ALK conseguem isso melhor do que o crizotinibe.
Características dos estudos
Pesquisamos os principais bancos de dados e registros médicos de conferências até 7 de janeiro de 2021. Encontramos 11 estudos (2874 participantes): seis estudos compararam um medicamento direcionado à mutação ALK com a quimioterapia, e cinco estudos compararam um novo medicamento direcionado à mutação ALK ao crizotinibe. Os estudos foram conduzidos em pessoas portadoras de CPCNP com mutação ALK em estágio avançado usando estes medicamentos como seu primeiro ou posterior tratamento. Um total de cinco diferentes inibidores de ALK foram utilizados em todos os estudos: alectinibe, brigatinibe, ceritinibe, crizotinibe, e lorlatinibe.
Resultados
As pessoas tratadas com os medicamentos direcionados à mutação ALK viveram mais tempo sem que seu câncer crescesse em relação às pessoas que receberam quimioterapia. Essas melhorias também foram observadas em pessoas em que o câncer se espalhou para o cérebro. As pessoas que receberam os medicamentos direcionados à mutaçãoALK viveram mais tempo em geral, mesmo quando algumas receberam quimioterapia primeiro. Os medicamentos direcionados à mutaçãoALK causam um número de efeitos colaterais semelhante ao da quimioterapia. Os medicamentos direcionados à mutaçãoALK causaram uma redução dos tumores e resultaram em um tempo maior até o agravamento dos sintomas quando comparados à quimioterapia.
As pessoas tratadas com os novos medicamentos direcionados à mutação ALK, viveram mais tempo sem o crescimento do seu câncer do que aquelas que receberam crizotinibe, inclusive em pessoas com câncer envolvendo o cérebro. As pessoas tratadas com os novos medicamentos direcionados à mutação ALK como primeiro tratamento provavelmente viverão mais tempo, com um número semelhante de efeitos colaterais em geral. Os medicamentos direcionados à mutação ALK mais recentes causaram redução do tamanho dos tumores quando comparados ao crizotinibe.
A evidência para a maioria das medidas relatadas foi de certeza moderada ou alta.
Conclusões
O melhor primeiro tratamento para pessoas portadoras de câncer de pulmão com mutaçãoALKincurável é um inibidor mais novo de ALK, como o alectinibe, brigatinibe, ceritinibe, ou lorlatinibe. São necessários mais estudos para determinar qual destas opções é a melhor e qual tratamento deve ser usado quando o câncer cresce após a administração destes medicamentos.
Os inibidores de ALK de última geração, incluindo alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe são os primeiros tratamentos sistêmicos preferido para os indivíduos portadores de CPCNP positivo para o rearranjo ALK em estágio avançado. Outros ensaios estão em andamento, incluindo a investigação do ensartinibe como primeira linha de tratamento. Os inibidores de última geração não foram comparados entre si e não se sabe qual deve ser usado primeiro e qual a sequência de tratamento subsequente é ideal.
As terapias-alvo tem melhorado os desfechos dos indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado. Aproximadamente 5% dos adenocarcinomas, o subtipo histológico mais comum do CPCNP, apresentam rearranjo no gene chamado quinase de linfoma anaplásico (ALK), que conduzem a uma atividade constitutiva da quinase ALK. Crizotinibe foi o primeiro inibidor de tirosina quinase (TKI) que demonstrou ser eficaz no tratamento para CPCNP avançado. Foram desenvolvidos inibidores de tirosina quinase de ALK (ALK -TKIs) de última geração, incluindo ceritinibe, alectinibe, brigatinibe, ensartinibe e lorlatinibe e foram comparados com crizotinibe ou quimioterapia em estudos clínicos randomizados (ECRs). Essas terapias direcionadas ao rearranjoALK são atualmente utilizadas na prática clínica e são endossadas em múltiplas diretrizes clínicas oncológicas.
Avaliar a segurança e eficácia dos inibidores de ALK em monoterapia para o tratamento de CPCNP com rearranjo ALK avançado.
Realizamos pesquisas eletrônicas no Registro Especializado Cochrane Lung Cancer Group, no Registro Cochrane Central de ensaios controlados, no MEDLINE e no Embase. Também pesquisamos os anais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) World Conference on Lung Cancer, bem como as listas de referências de artigos recuperados. Todas as buscas foram conduzidas de 2007 até 7 de janeiro de 2021.
Incluímos ECRs comparando inibidores de ALK com quimioterapia citotóxica ou outro inibidor de ALK em pacientes com CPCNP com rearranjo ALK localmente avançado.
Dois revisores avaliaram de forma independente os estudos para elegibilidade, extraíram as características do estudo e os dados dos desfechos e avaliaram o risco de viés utilizando a ferramenta da Cochrane de risco de viés para cada estudo incluído. Avaliamos o grau de certeza da evidência utilizando a abordagem GRADE. Os desfechos primários avaliados foram sobrevida livre de progressão (SLP) e eventos adversos (EA); os desfechos secundários foram sobrevida global (SG), SG em um ano, taxa de resposta objetiva (TRO) por critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). Realizamos uma meta-análise para todos os desfechos, quando apropriado, utilizando o modelo de efeito fixo. Relatamos hazard ratio (HR) para SLP, SG e Tempo para deterioração (TTD) do estado de saúde global /QVRS, e Risco Relativo (RR) para AE, TRO e SG de um ano. Apresentamos intervalos de confiança de 95% (IC 95%) e utilizamos a estatística I² para investigar a heterogeneidade. Planejamos comparar "inibidor de ALK versus quimioterapia" e "inibidor de ALK de última geração versus crizotinibe" com análise de subgrupos por tipo de inibidor de ALK, linha de tratamento e envolvimento inicial do sistema nervoso central.
Onze estudos (2874 participantes) preencheram os critérios de inclusão: seis estudos compararam um inibidor de ALK (crizotinibe, ceritinibe e alectinibe) à quimioterapia, e cinco estudos compararam um inibidor de ALK de última geração (alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe) ao crizotinibe. Avaliamos a evidência para a maioria dos desfechos como de moderada a alta certeza. A maioria dos estudos apresentou baixo risco de seleção, perdas e viés de relato; no entanto, nenhum ECR apresentou cegamento, resultando em um alto risco de desempenho e viés de detecção para desfechos dependentes de medidas subjetivas.
Inibidor de ALK versus quimioterapia
O tratamento com inibidores de ALK resultou em um grande aumento da SLP em comparação com a quimioterapia (HR 0,45, IC 95% 0,40 a 0,52, 6 ECRs, 1611 participantes, evidência de alta certeza). Isto foi encontrado independentemente da linha de tratamento.
Os inibidores de ALK podem resultar em nenhuma diferença na taxa global de EA quando comparados à quimioterapia (RR 1,01, IC 95% 1,00 a 1,03, 5 ECRs, 1404 participantes, evidência de baixa certeza).
Os inibidores de ALK melhoraram ligeiramente a SG (HR 0,84, IC 95% 0,72 a 0,97, 6 ECRs 1611 participantes, evidência de alta certeza), apesar da maioria dos estudos incluídos ter um número significativo de participantes passando da quimioterapia para receber um inibidor de ALK após o período do estudo.
Os inibidores de ALK provavelmente aumentam a TRO (RR 2,43, IC 95% 2,16 a 2,75, 6 RCTs, 1611 participantes, evidência de certeza moderada), inclusive em metástases iniciais cerebrais (RR 4,88, IC 95% 2,18 a 10,95, 3 ECRs, 108 participantes) quando comparados à quimioterapia. Os inibidores de ALK resultam em um aumento na medida de TTD do estado de saúde global /QVRS (HR 0,52, IC 95% 0,44 a 0,60, 5 ECRs, 1504 participantes, evidência de alta certeza) quando comparados à quimioterapia.
Inibidores de ALK de última geração versus crizotinibe
Os inibidores de ALK de última geração resultaram em um aumento da SLP (HR 0,39, IC 95% 0,33 a 0,46, 5 ECRs, 1263 participantes, evidência de alta certeza), particularmente em participantes com metástases inicias cerebrais.
Os inibidores de ALK de última geração provavelmente não resultam em diferença nos EA gerais (RR 1,00, IC 95% 0,98 a 1,01, 5 ECRs, 1263 participantes, evidência de certeza moderada) quando comparados ao crizotinibe.
Os inibidores de ALK de última geração provavelmente aumentam a SG (HR 0,71, IC 95% 0,56 a 0,90, 5 ECRs, 1263 participantes, evidência de certeza moderada) e aumentam ligeiramente a TRO (RR 1,18, IC 95% 1,10 a 1,25, 5 ECRs, 1229 participantes, evidência de certeza moderada) incluindo resposta em metástases cerebrais (RR 2,45, IC 95%1,7 a 3,54, 4 ECRs, 138 participantes) quando comparado ao crizotinibe.
Estudos comparando os inibidores de ALK foram realizados exclusivamente ou em parte no cenário de tratamento de primeira linha.
Tradução do Cochrane Brazil (Juliana Machado-Rugolo e Aline Rocha). Contato: tradutores.cochrane.br@gmail.com