Antecedentes
El tipo más común de cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Alrededor del 5% de los CPNM están condicionados por una mutación genética conocida como quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Para las personas con un CPNM con mutación del ALK avanzado (no curable) se han desarrollado tratamientos dirigidos y se ha comprobado que son más eficaces que la quimioterapia. El primer inhibidor del ALK que se desarrolló fue el crizotinib. También se han desarrollado nuevos medicamentos dirigidos al ALK, como ceritinib, alectinib, brigatinib, ensartinib y lorlatinib. En esta revisión se examinaron tratamientos dirigidos al CPNM con mutación del ALK para determinar su eficacia.
Objetivos
El objetivo principal de esta revisión fue determinar si las personas con CPNM con mutación del ALK que reciben tratamientos dirigidos al ALK viven más tiempo sin recidiva y tienen menos efectos secundarios que los tratados con quimioterapia. También se planificó evaluar si los nuevos medicamentos dirigidos al ALK son mejores que crizotinib para lograr lo anterior.
Características de los estudios
Se realizaron búsquedas en las principales bases de datos médicas y registros de congresos hasta el 7 de enero de 2021. Se encontraron 11 estudios (2874 participantes): seis estudios compararon un medicamento dirigido al ALK con la quimioterapia, y cinco estudios compararon un nuevo medicamento dirigido al ALK con crizotinib. Los estudios se realizaron en personas con CPNM con mutación del ALK avanzado, que utilizaron estos medicamentos como primer tratamiento o tratamiento posterior. En todos los estudios se utilizaron un total de cinco inhibidores del ALK diferentes: alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib y lorlatinib.
Resultados
Las personas tratadas con medicamentos dirigidos al ALK vivieron más tiempo sin que el cáncer creciera en comparación con las personas que recibieron quimioterapia. Estas mejorías también se observaron en personas con cáncer que se había extendido al cerebro. Las personas que recibieron medicamentos dirigidos al ALK vivieron más tiempo en general, incluso cuando algunas habían recibido quimioterapia primero. Los medicamentos dirigidos al ALK causan un número similar de efectos secundarios que la quimioterapia. Los medicamentos dirigidos al ALK provocaron una mayor reducción del tamaño de los tumores y dieron lugar a un aumento en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas en comparación con la quimioterapia.
Las personas tratadas con los nuevos medicamentos dirigidos al ALK vivieron más tiempo sin que su cáncer creciera que las que recibieron crizotinib, incluso en personas con cáncer que afectaba al cerebro. Las personas tratadas con los nuevos medicamentos dirigidos al ALK como primer tratamiento tenían en general más probabilidades de vivir, con un número similar de efectos secundarios generales. Los nuevos medicamentos dirigidos al ALK hicieron que se redujera el tamaño de más tumores en comparación con crizotinib.
La evidencia para la mayoría de las medidas proporcionadas fue de certeza moderada o alta.
Conclusiones
El mejor tratamiento inicial para las personas con cáncer de pulmón con mutación del ALK incurable es un inhibidor del ALK más nuevo como alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib. Se necesitan más estudios para determinar cuál de estas opciones es la mejor y qué tratamiento se debe emplear cuando el cáncer crece después de la administración de estos medicamentos.
Los inhibidores del ALK de nueva generación, como alectinib, brigatinib y lorlatinib, son el primer tratamiento sistémico de preferencia para las personas con CPNM con reordenamiento del ALK avanzado. Se realizan más ensayos, que incluyen estudios de investigación del ensartinib como tratamiento de primera línea. Los inhibidores de nueva generación no se han comparado entre sí, y se desconoce cuál se debe utilizar primero y qué secuencia de tratamiento posterior es la óptima.
Los tratamientos dirigidos a oncogenes específicos han mejorado los desenlaces de las personas con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. Aproximadamente el 5% de los adenocarcinomas de pulmón, el subtipo histológico más común de CPNM, albergan reordenamientos en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que conducen a una actividad constitutiva de la quinasa ALK. El crizotinib fue el primer inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) que demostró ser eficaz en el CPNM avanzado. Desde entonces se han desarrollado TKI-ALK de nueva generación, como ceritinib, alectinib, brigatinib, ensartinib y lorlatinib, y se han comparado con crizotinib o quimioterapia en ensayos controlados aleatorizados (ECA). Estos tratamientos dirigidos al ALK se utilizan actualmente en la práctica clínica y están avalados por múltiples guías clínicas oncológicas.
Evaluar la seguridad y la eficacia de los inhibidores del ALK administrados como monoterapia para tratar el CPNM con reordenamiento del ALK avanzado.
Se realizaron búsquedas electrónicas en el Registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de pulmón (Cochrane Lung Cancer Group), el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), en MEDLINE y Embase. También se realizaron búsquedas en los resúmenes de congresos de la American Society for Clinical Oncology (ASCO), la European Society of Medical Oncology (ESMO) y la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) World Conference on Lung Cancer, así como en las listas de referencias de artículos identificados. Todas las búsquedas se realizaron desde 2007 hasta el 7 de enero de 2021.
Se incluyeron los ECA que compararon los inhibidores del ALK con quimioterapia citotóxica u otro inhibidor del ALK en individuos con CPNM con reordenamiento del ALK incurable, localmente avanzado o metastásico, confirmado patológicamente.
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios, extrajeron las características de los estudios y los datos de los desenlaces, y evaluaron el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo para cada estudio incluido. La certeza de la evidencia se evaluó con el método GRADE. Los desenlaces principales fueron la supervivencia sin progresión (SSP) y los eventos adversos (EA); los desenlaces secundarios fueron la supervivencia general (SG), la SG al año, la tasa de respuesta global (TRG) según los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) y la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS). Se realizó un metanálisis de todos los desenlaces, cuando fue apropiado, con el uso del modelo de efectos fijos. Se informaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la SSP, la SG y un desenlace compuesto de la CdVRS (tiempo hasta el deterioro), y las razones de riesgos (RR) para los EA, la TRG y la SG al año. Se presentaron los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) y se utilizó el estadístico I² para investigar la heterogeneidad. Se planificó realizar comparaciones de un "inhibidor del ALK versus quimioterapia" y de un "inhibidor del ALK de nueva generación versus crizotinib" con análisis de subgrupos por tipo de inhibidor del ALK, línea de tratamiento y afectación inicial del sistema nervioso central.
Once estudios (2874 participantes) cumplieron los criterios de inclusión: seis estudios compararon un inhibidor del ALK (crizotinib, ceritinib y alectinib) con quimioterapia, y cinco estudios compararon un inhibidor del ALK de nueva generación (alectinib, brigatinib y lorlatinib) con crizotinib. La evidencia para la mayoría de los desenlaces se consideró de certeza moderada a alta. La mayoría de los estudios tenían un bajo riesgo de sesgo de selección, deserción y notificación; sin embargo, ningún ECA fue cegado, lo que dio lugar a un alto riesgo de sesgo de realización y detección para los desenlaces que dependen de la medición subjetiva.
Inhibidor del ALK versus quimioterapia
El tratamiento con inhibidores del ALK dio lugar a un gran aumento de la SSP en comparación con la quimioterapia (CRI 0,45; IC del 95%: 0,40 a 0,52, seis ECA, 1611 participantes, evidencia de certeza alta). Este resultado se obtuvo independientemente de la línea de tratamiento.
Los inhibidores del ALK podrían no dar lugar a una diferencia en la tasa general de EA en comparación con la quimioterapia (RR 1,01; IC del 95%: 1,00 a 1,03, cinco ECA, 1404 participantes, evidencia de certeza baja).
Los inhibidores del ALK mejoraron ligeramente la SG (CRI 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97; seis ECA; 1611 participantes; evidencia de certeza alta), a pesar de que la mayoría de los estudios incluidos tenían un número significativo de participantes que pasaron de la quimioterapia a recibir un inhibidor del ALK después del período de estudio.
Los inhibidores del ALK probablemente aumentan la TRG (RR 2,43; IC del 95%: 2,16 a 2,75; seis ECA, 1611 participantes, evidencia de certeza moderada) incluso con metástasis cerebrales medibles iniciales (RR 4,88; IC del 95%: 2,18 a 10,95; tres ECA, 108 participantes) en comparación con la quimioterapia. Los inhibidores del ALK dan lugar a un gran aumento en la medida de la CdVRS, tiempo hasta el deterioro (CRI 0,52; IC del 95%: 0,44 a 0,60, cinco ECA, 1504 participantes, evidencia de certeza alta) en comparación con la quimioterapia.
Inhibidor del ALK de nueva generación versus crizotinib
Los inhibidores del ALK de nueva generación dieron lugar a un gran aumento de la SSP (CRI 0,39; IC del 95%: 0,33 a 0,46; cinco ECA, 1263 participantes, evidencia de certeza alta), en particular en los participantes con metástasis cerebrales iniciales.
Es probable que los inhibidores del ALK de nueva generación no den lugar a diferencias en los EA generales (RR 1,00; IC del 95%: 0,98 a 1,01; cinco ECA; 1263 participantes; evidencia de certeza moderada) en comparación con crizotinib.
Los inhibidores del ALK de nueva generación probablemente aumenten la SG (CRI 0,71; IC del 95%: 0,56 a 0,90; cinco ECA, 1263 participantes, evidencia de certeza moderada) y aumenten ligeramente la TRG (RR 1,18; IC del 95%: 1,10 a 1,25; cinco ECA, 1229 participantes, evidencia de certeza moderada) incluyendo una respuesta en las metástasis cerebrales medibles (RR 2,45; IC del 95%: 1,7 a 3,54; cuatro ECA, 138 participantes) en comparación con crizotinib.
Los estudios que comparan los inhibidores del ALK se realizaron exclusivamente o en parte en el entorno del tratamiento de primera línea.
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