ที่มาและความสำคัญของปัญหา
Human papillomavirus (HPV) เป็นไวรัสที่สามารถติดต่อผ่านการมีเพศสัมพันธ์ และสามารถพบได้มากในกลุ่มคนที่มีอายุน้อย โดยปกติเชื้อไวรัสนี้จะถูกกำจัดโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย แต่อย่างไรก็ตาม เมื่อมีการคงอยู่ของไวรัสชนิดที่มีความเสี่ยงสูง (high-risk; hr) สามารถที่จะเกิดการพัฒนาของเซลล์ปากมดลูกที่ผิดปกติ ที่เรียกว่า Precancer ของปากมดลูก หากมีความหนาอย่างน้อยสองในสามของชั้นผิวของปากมดลูกที่ได้รับผลกระทบ Precancer นั้นสามารถที่จะพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกได้เมื่อผ่านไปหลายปี แต่ไม่ใช่ทุกคนที่มี Precancer ของปากมดลูกจะพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูก แต่การคาดการณ์ว่าใครจะพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกนั้นเป็นสิ่งที่ยาก มีไวรัสชนิดต่างๆ ที่ถูกจัดอยู่ในไวรัสประเภท hrHPV ที่สามารถทำให้เกิด precancer และมะเร็งปากมดลูกได้ ไวรัส HPV ชนิด 16 และ 18 เป็นชนิดมีความเสี่ยงสูงที่สำคัญที่สุด เนื่องจากก่อให้เกิดมะเร็งปากมดลูกได้มากถึงร้อยละ 70 ของมะเร็งปากมดลูกทั่วโลก การฉีดวัคซีนป้องกันนั้นจะเป็นการฉีดอนุภาคที่คล้ายคลึงกับไวรัส HPV เข้าไปในกล้ามเนื้อ เพื่อกระตุ้นการผลิตแอนติบอดีต่อต้านการติดเชื้อ HPV ในอนาคต
คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
การฉีดวัคซีนป้องกันไวรัส HPV นั้นสามารถป้องกันการเกิด precancer หรือมะเร็งปากมดลูกและมีอันตรายหรือไม่?
ผลลัพธ์หลัก
เรารวบรวมการศึกษาทั้งหมด 26 เรื่อง ครอบคลุมกลุ่มตัวอย่างสตรีวัยรุ่นและสตรีจำนวน 73,428 ราย โดยการทดลองทั้งหมดนั้นได้มีการประเมินความปลอดภัยของวัคซีนในช่วง 0.5 ถึง 7 ปี และมีการทดลองจำนวน 10 เรื่องที่ติดตามผลการป้องกัน precancer นาน 3.5 ถึง 8 ปี ไม่มีข้อมูลผลลัพธ์ของมะเร็งปากมดลูก ผู้เข้าร่วมโครงการส่วนใหญ่มีอายุต่ำกว่า 26 ปี มีสามการทดลองที่ผู้เข้าร่วมโครงการมีอายุระหว่าง 25-45 ปี การศึกษาเปรียบเทียบผลลัพธ์ระหว่างวัคซีนมะเร็งปากมดลูก (HPV vaccine) กับวัคซีนหลอก
เราประเมินคนที่ได้รับการป้องกันจาก precancer ในกรณีที่ตรวจไม่พบไวรัส hrHPV, HPV ชนิด 16/18 หรือในกลุ่มคนที่มีหรือไม่มีการติดเชื้อไวรัส HPV ณ ตอนที่ได้รับวัคซีน และได้มีการแยกการประเมิน precancer ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด16/18 และ precancer แบบอื่นๆ
การป้องกัน precancer ของปากมดลูก
1) สตรีที่ปราศจากไวรัส hrHPV
ผลลัพธ์ได้รับการวัดเฉพาะในกลุ่มสตรีที่มีอายุน้อยเท่านั้นสำหรับการเปรียบเทียบนี้ (15 ถึง 25 ปี) วัคซีนไวรัส HPV สามารถลดความเสี่ยงจาก precancer ของปากมดลูกที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 164 คน ถึง 2 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง) นอกจากนี้ยังสามารถลด precancer ใดๆ จาก 287 คน ถึง 106 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง)
2) สตรีที่ปราศจากไวรัส HPV ชนิด 16/18
ผลของวัคซีนไวรัส HPV ต่อความเสี่ยงของ precancer นั้นแตกต่างกันไปตามกลุ่มอายุ ในกลุ่มสตรีอายุน้อย วัคซีนไวรัส HPV สามารถลดความเสี่ยงของ precancer ของปากมดลูกที่เกี่ยวข้องกับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 113 คน ถึง 6 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง) วัคซีนไวรัส HPV ลดจำนวนของสตรีที่มี precancer ใดๆ จาก 231 คน ถึง 95 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง) ในสตรีที่อายุมากกว่า 25 ปีนั้น วัคซีนช่วยลดจำนวนของ precancer ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 45 คน ถึง 14 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นปานกลาง)
3) สตรีทุกคนที่มีหรือไม่มีการติดเชื้อไวรัส HPV
ในกลุ่มผู้ที่ได้รับการฉีดวัคซีนไวรัส HPV ในช่วงอายุ 15-26 ปี สามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิด precancer ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 341 ถึง 157 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง) และ precancer ใดๆ จาก 559 คน เป็น 391 คนต่อประชากร 10,000 คน (ความเชื่อมั่นสูง)
ในกลุ่มสตรีสูงอายุ ได้รับการฉีดวัคซีนในช่วงอายุระหว่าง 25-45 ปี ผลลัพธ์ของวัคซีนไวรัส HPV ต่อ precancer นั้นต่ำกว่า ซึ่งอาจเกิดจากเชื้อไวรัส HPV ที่ได้รับก่อนหน้านั้น ความเสี่ยงของ precancer ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 อาจจะลดลงจาก 145 คนต่อ 10,000 คนในสตรีที่ไม่ได้รับวัคซีน ถึง 107 คนต่อ 10,000 คน หลังจากที่ได้รับวัคซีน (ความเชื่อมั่นปานกลาง) ความเสี่ยงต่อการเกิด precancer ใดๆ ระหว่างกลุ่มคนที่ได้รับวัคซีนกับคนที่ไม่ได้รับวัคซีนนั้นใกล้เคียงกัน (343 กับ 356 คนต่อประชากร 10,000 คน, ความเชื่อมั่นปานกลาง)
ผลข้างเคียง
ความเสี่ยงของการเกิดเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงระหว่างการได้รับวัคซีนไวรัส HPV กับ วัคซีนควบคุมนั้นเหมือนๆกัน (ยาหลอก หรือ วัคซีนที่ป้องกันการติดเชื้ออื่นๆ นอกจากไวรัส HPV) (ความเชื่อมั่นสูง) อัตราการเสียชีวิตนั้นใกล้เคียงกันโดยภาพรวม (11 คนต่อ 10,000 คนในกลุ่มควบคุม กับ 14 คนต่อ 10,000 คนในกลุ่มที่รับวัคซีน HPV) (ความเชื่อมั่นต่ำ) จำนวนผู้เสียชีวิตโดยรวมอยู่ในระดับต่ำ แม้ว่าจำนวนการเสียชีวิตนั้นจะสูงกว่าในกลุ่มสตรีสูงอายุ ไม่มีการกำหนดรูปแบบของสาเหตุหรือเวลาของการเสียชีวิต
ผลลัพธ์ต่อการตั้งครรภ์
วัคชีนไวรัส HPV นั้นไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งหรือยุติการตั้งครรภ์ เรายังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะมั่นใจเกี่ยวกับความเสี่ยงต่อการตายคลอด (stillbirths) และเด็กเกิดมาแล้วพิการ (ความเชื่อมั่นปานกลาง)
สรุปผล
มีหลักฐานที่แน่ชัดว่า วัคซีน HPV ป้องกัน precancer ของปากมดลูกในกลุ่มสตรีวัยรุ่นและสตรีที่ได้รับการฉีดวัคซีนในช่วงอายุ 15 ถึง 26 ปี การป้องกันจะลดลงเมื่อประชากรบางส่วนติดไวรัส HPV อยู่ก่อนแล้ว จึงจำเป็นที่จะต้องมีการติดตามประเมินผลกระทบต่อมะเร็งปากมดลูกในระยะยาว วัคซีนไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงต่อการแท้งหรือยุติการตั้งครรภ์ มีข้อมูลที่จำกัดจากการศึกษาถึงผลลัพธ์ของวัคซีนต่อการเสียชีวิต การตายคลอด และเด็กทารกที่เกิดมาพิการ
มีหลักฐานที่แน่ชัดเกี่ยวกับการป้องกัน precancer ของปากมดลูกด้วยวัคซีนไวรัส HPV ในกลุ่มสตรีวัยรุ่นและสตรีที่ได้รับการฉีดวัคซีนในช่วงอายุ 15 ถึง 26 ปี ผลลัพธ์ต่อรอยโรคที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 นั้นสูงกว่ารอยโรคที่ไม่ได้สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิดใดๆ เลย ผลลัพธ์ในกลุ่มที่ตรวจไม่พบดีเอ็นเอของไวรัส hrHPV หรือ HPV 16/18 ณ ตอนที่เข้าร่วมโครงการ นั้นสูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ตรวจดีเอ็นเอของไวรัส HPV หลักฐานมีความเชื่อมั่นในระดับปานกลางระบุว่าวัคซีนไวรัส HPV นั้นลดการเกิด CIN2+ ในสตรีสูงอายุที่ตรวจไม่พบการติดเชื้อไวรัส HPV ชนิด 16/18 แต่ไม่มีผลในกลุ่มที่ไม่ได้ตรวจดีเอ็นเอของไวรัส HPV
เราไม่พบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะแทรกซ้อน ถึงแม้ว่าจำนวนผู้ที่เสียชีวิตโดยรวมจะต่ำ แต่มีจำนวนผู้เสียชีวิตเพิ่มขึ้นในหมู่สตรีที่มีอายุ 25 ปีขึ้นไปซึ่งได้รับวัคซีน จำนวนผู้เสียชีวิตที่ได้มีการรายงานในการศึกษานั้นถูกตัดสินว่าไม่มีความเกี่ยวข้องกับวัคซีน ความเสี่ยงของผลข้างเคียงต่อการตั้งครรถ์ที่เพิ่มขึ้นหลังจากที่ได้รับวัคซีนไวรัส HPV นั้นยังไม่สามารถนำออกไปได้ ถึงแม้ว่าความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรและการยุติการตั้งครรภ์จะใกล้เคียงกันระหว่างกลุ่มการทดลอง ยังต้องมีการติดตามผลกระทบระยะยาวต่อมะเร็งปากมดลูก ที่อาจพบผลข้างเคียงที่หายากและผลต่อการตั้งครรภ์
การติดเชื้อไวรัสชนิด hrHPV แบบเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับการพัฒนา precancer ของปากมดลูกและมะเร็งปากมดลูก HPV ชนิด 16 และ 18 ทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกประมาณ 70% ทั่วโลก
เพื่อการประเมินอันตรายและการป้องกันของวัคซีน HPV ต่อ precancer ของปากมดลูก และการติดเชื้อ HPV ชนิด 16 กับ18 ในกลุ่มสตรีวัยรุ่นและสตรี
เราได้สืบค้นข้อมูลรายงานเกี่ยวกับผลกระทบจากการศึกษาใน MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) และ Embase (มิถุนายน 2017) เราได้สืบค้นในทะเบียนการทดลองและการลงทะเบียนผลลัพธ์การศึกษาของบริษัท เพื่อระบุข้อมูลที่ไม่ได้รับการตีพิมพ์สำหรับข้อมูลการเสียชีวิตและผลข้างเคียงร้ายแรง
การศึกษาแบบ Randomised controlled trials เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยในสตรีที่ได้รับวัคซีน HPV ร่วมกับยาหลอก (vaccine adjuvants หรือ วัคซีนควบคุมอื่นๆ)
เราใช้วิธีการของ Cochrane และ GRADE ในการจัดอัตราความเชื่อมั่นของหลักฐานสำหรับการป้องกันต่อ precancer ของปากมดลูก (Cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and above [CIN2+], CIN grade 3 and above [CIN3+], และ adenocarcinoma-in-situ [AIS]) และอันตรายต่างๆ เราได้จำแนกระหว่างผลของวัคซีนโดยการตรวจดีเอ็นเอไวรัส HPV ของผู้เข้าร่วมโครงการ ผลลัพธ์คือ precancer สัมพันธ์กับชนิดของวัคซีนไวรัส HPV และ precancer ที่ไม่ได้คำนึงถึงชนิดของไวรัส HPV ผลลัพธ์ถูกนำแสดงในลักษณะของความเสี่ยงในกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ได้รับวัคซีนและสัดส่วนความเสี่ยง (risk ratio; RR) ร่วมกับร้อยละ 95 ของช่วงความเชื่อมั่น (95% confidence intervals) ในวงเล็บ
เรารวบรวมได้ 26 การทดลอง (มีผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด 73,428 ราย) มีการศึกษาจำนวน 10 เรื่อง ติดตามการรักษา 1.3 ถึง 8 ปี ที่ได้กล่าวถึงการป้องกันของวัคซีนต่อ CIN หรือ AIS มีการประเมิณความปลอดภัยของวัคซีนตลอดช่วงของ 6 เดือนถึง 7 ปี ในการศึกษา 23 เรื่อง การประเมินผลลัพธ์ของมะเร็งปากมดลูกนั้นยังขาดการศึกษาที่มีขนาดใหญ่หรือระยะเวลาที่นานพอที่จะประเมิน การทดลองทั้งหมดยกเว้นการทดลอง 1 เรื่อง ที่ถูกจัดทำขึ้นโดยผู้ผลิตวัคซีน เราจึงพิจารณาการทดลองที่ถูกรวบรวมมาว่ามีความเสี่ยงของการเกิดอคติต่ำ แบ่งเป็น การใช้ วัคซีนชนิดไวรัสสายพันธุ์เดียว (จำนวน 1 เรื่อง) วัคซีนชนิดไวรัส 2 สายพันธุ์ (จำนวน 18 เรื่อง) และวัคซีนชนิดไวรัส 4 สายพันธุ์ (จำนวน 7 เรื่อง) สตรีที่เข้าร่วมส่วนใหญ่อายุต่ำกว่า 26 ปี แต่มีสามการทดลองที่คัดเลือกสตรีอายุ 25 ปีขึ้นไป เข้าร่วม เราได้สรุปผลกระทบของวัคซีนในผู้เข้าร่วมโครงการที่ได้รับภูมิคุ้มกันอย่างน้อย 1 ครั้ง ดังนี้
ประสิทธิภาพตามสภาวะดีเอ็นเอไวรัส HPV เริ่มต้น
กลุ่มที่ตรวจไม่พบไวรัส hrHPV
วัคซีนไวรัส HPV สามารถลดการเกิด CIN2+, CIN3+ และ AIS ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 เมื่อเทียบกับยาหลอกในกลุ่มสตรีวัยรุ่นและสตรีที่มีอายุระหว่าง 15 ถึง 26 ปี มีหลักฐานที่มีความเชื่อมั่นสูงว่าวัคซีนได้ลดจำนวนการเกิด CIN2+ จาก 164 คน เป็น 2 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.01 (0 ถึง 0.05)) และ CIN3+ จาก 70 คนมาเป็น 0 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.01 (0.00 ถึง 0.10)) มีหลักฐานที่มีความเชื่อมั่นปานกลางว่าวัคซีนได้ลดความเสี่ยงต่อการเกิด AIS จาก 9 คนมาเป็น 0 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.10 (0.01 ถึง 0.82))
วัคซีนไวรัส HPV ได้ลดความเสี่ยงต่อการเกิด CIN2+ ใดๆ จาก 287 คนมาเป็น 106 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.37 (0.25 ถึง 0.55), ความเชื่อมั่นสูง) และมีโอกาสที่จะลดการเกิดแผลของ AIS ใดๆ จาก 10 คนมาเป็น 0 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.1 (0.01 ถึง 0.76) ความเชื่อมั่นปานกลาง ปริมาณการลดลงของการเกิด CIN3+ ด้วยวัคซีนที่แตกต่างระหว่างวัคซีนชนิดไวรัส 2 สายพันธุ์และวัคซีนชนิดไวรัส 4 สายพันธุ์ (วัคซีนชนิดไวรัส 2 สายพันธุ์: RR 0.08 (0.03 ถึง 0.23) ความเชื่อมั่นสูง; วัคซีนชนิดไวรัส 4 สายพันธุ์: RR 0.54 (0.36 ถึง 0.82) ความเชื่อมั่นปานกลาง) ไม่มีข้อมูลการเปรียบเทียบในสตรีสูงอายุ
กลุ่มที่ตรวจไม่พบไวรัส HPV ชนิด 16/18
ในกลุ่มช่วงอายุ 15 ถึง 26 ปี วัคซีนนั้นได้ลดการเกิด CIN2+ ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 113 คนมาเป็น 6 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.05 (0.03 ถึง 0.10)) ในกลุ่มสตรีทีมี่อายุ 24 ปีขึ้นไป การลดความเสี่ยงสัมบูรณ์และการลดความเสี่ยงสัมพัทธ์ของรอยโรคเหล่านี้ต่ำกว่าจาก 45 คนลงมาถึง 14 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.30 (0.11 ถึง 0.81) ความเชื่อมั่นปานกลาง) วัคซีนไวรัส HPV นั้นสามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิด CIN3+ และ AIS ที่สัมพันธ์กับ HPV ชนิด 16/18 ในสตรีที่อายุน้อยได้ (RR 0.05 (0.02 ถึง 0.14) ความเชื่อมั่นสูง และ RR 0.09 (0.01 ถึง 0.72) ความเชื่อมั่นปานกลาง) ยังไม่มีการทดลองที่มีการประเมินในกลุ่มสตรีสูงอายุ
วัคซีนช่วยลดจำนวนของคนที่พบ CIN2+ จาก 231 ถึง 95 คนต่อประชากรสตรีวัยรุ่น 10,000 คน ไม่มีข้อมูลที่รายงานเกี่ยวกับรอยโรคที่รุนแรงอื่นๆ
โดยไม่คำนึงถึงสภาวะดีเอ็นเอของไวรัส HPV
ในกลุ่มสตรีอายุน้อย วัคซีนไวรัส HPV สามารถลดความเสี่ยงของ CIN2+ ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 จาก 341 คน ถึง 157 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.46 (0.37 to 0.57) ความเชื่อมั่นสูง) คล้ายคลึงกับการลดลงของความเสี่ยงที่มีการสังเกตการณ์สำหรับ CIN3+ ที่เกี่ยวข้องกับไวรัส HPV ชนิด 16/18 (ความเชื่อมั่นสูง) จำนวนของสตรีที่มี AIS ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16 กับ 18 นั้นได้ลดลงจาก 14 ถึง 5 คนต่อประชากร 10,000 คน ที่ได้รับวัคซีนไวรัส HPV (ความเชื่อมั่นสูง)
วัคซีนไวรัส HPV นั้นได้ลดการเกิด CIN2+ ทุกชนิดจาก 559 คน ถึง 391 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.70 (0.58 ถึง 0.85) ความเชื่อมั่นสูง) และ AIS ทุกชนิดจาก 17 คน ถึง 5 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 0.32 (0.15 ถึง 0.67) ความเชื่อมั่นสูง การลดลงของ CIN3+ แต่ละแบบนั้นขึ้นอยู่กับชนิดของวัคซีน (วัคซีนชนิดไวรัส 2 สายพันธุ์: RR 0.55 (0.43 ถึง 0.71) และ วัคซีนชนิดไวรัส 4 สายพันธุ์: RR 0.81 (0.69 ถึง 0.96))
ในกลุ่มสตรีที่ได้รับวัคซีนในช่วงอายุ 24 ถึง 45 ปี มีหลักฐานที่มีความเชื่อมั่นปานกลางที่ระบุถึงความเสี่ยงต่อการเกิด CIN2+ ที่สัมพันธ์กับไวรัส HPV ชนิด 16/18 และ CIN2+ ใดๆ ที่ถูกเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มสตรีที่ได้รับและไม่ได้รับวัคซีน (RR 0.74 (0.52 ถึง 1.05) และ RR 1.04 (0.83 ถึง 1.30) ตามลำดับ) ไม่มีข้อมูลที่ถูกรายงานในกลุ่มอายุนี้สำหรับ CIN3+ หรือ AIS
ภาวะแทรกซ้อน
ความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงระหว่างกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ได้รับวัคซีน HPV ในกลุ่มสตรีทุกช่วงอายุนั้นใกล้เคียงกัน (จาก 669 คน ถึง 656 คนต่อประชากร 10,000 คน RR 0.98 (0.93 ถึง 1.05) ความเชื่อมั่นสูง จำนวนผู้เสียชีวิตในกลุ่มควบคุมอยู่ที่ 11 คนต่อประชากร 10,000 คน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับวัคซีนจำนวน 14 คนต่อประชากร 10,000 คน (RR 1.29 [0.85 ถึง 1.98] ความเชื่อมั่นต่ำ) จำนวนผู้เสียชีวิตนั้นยังถือว่าต่ำถึงแม้ว่าจำนวนนั้นจะสูงขึ้นในกลุ่มสตรีสูงอายุ ไม่มีการกำหนดรูปแบบของสาเหตุหรือเวลาของการเสียชีวิต
ผลลัพธ์ต่อการตั้งครรภ์
ท่ามกลางสตรีที่ตั้งครรภ์ระหว่างการศึกษา เราไม่พบความเสึ่ยงต่อการแท้งที่เพิ่มขึ้น (1618 คนต่อ 1424 คนในประชากร 10,000 คน RR 0.88 (0.68 ถึง 1.14) ความเชื่อมั่นสูง) หรือ การยุติการตั้งครรภ์ (931 คนต่อ 838 คนในประชากร 10,000 คน RR 0.90 (0.80 ถึง 1.02) ความเชื่อมั่นสูง) ผลกระทบต่อความพิการแต่กำเนิดและการตายคลอดของทารกนั้นยังไม่เป็นที่แน่ชัด (RR 1.22 (0.88 ถึง 1.69) ความเชื่อมั่นปานกลาง และ (RR 1.12 (0.68 ถึง 1.83) ความเชื่อมั่นปานกลาง ตามลำดับ
แปลโดย นศพ. อภิวิชญ์ อภินิเวศ ชั้นปีที่ 4 คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น วันที่ 2 ตุลาคม 2561