研究背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种快速生长的淋巴系统癌症，而淋巴系统是免疫系统的重要组成部分。它会攻击可以产生抗体对抗感染的血细胞。
DLBCL是有可能治愈的。大多数DLBCL患者对化疗等初期治疗反应良好。但对于某些患者来说，当其治疗措施不再有效，或者在治疗后复发时，这一疾病变得难治。在二线疗法中，DLBCL患者可以接受化疗联合干细胞移植，但并非所有人都适合这种疗法。大约50%接受二线疗法的患者在治疗后会复发。而复发、对一线疗法无效以及不适合干细胞移植的患者的预后非常差：只有一半患者存活时间能超过6-12个月。
对这些患者，目前有一种很有前景的治疗方法是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，它利用人体自身的免疫细胞 (T细胞)来对抗DLBCL。T细胞来源于患者的血液，在实验室中给其装载上所谓的“嵌合抗原受体”（CAR）以助于识别和杀死癌细胞，然后将其输回患者的血液中。
我们的研究目的是什么？
我们想探索对于复发或难治的DLBCL患者CAR-T细胞疗法是否是有效的治疗方法。我们还想探索与CAR-T细胞疗法相关的不良反应的发生率。
我们做了哪些工作？
我们检索了所有公开发表的关于CAR-T细胞治疗复发或难治性DLBCL患者的临床研究，以总结当前的证据。我们还评估了纳入研究的偏倚风险，并评估了证据质量。
我们发现了什么？
共纳入了13项研究，包含679名接受CAR-T细胞疗法的受试者（均接受过上述提到的多种治疗方案）。13项研究均未设置对照组。因此CAR-T细胞疗法暂无法与其他任何治疗方式进行对比。所以我们未对上述研究进行meta分析，而是定性报告了所有结果。同时，我们还检索到了38项正在进行的研究。
主要结果是什么？
8项研究（567名受试者）评估了总体生存率。其中4项研究报告约一半的受试者在接受治疗12个月后仍存活。1项研究报告约一半的受试者在接受治疗24个月后仍然存活。CAR-T细胞疗法对总生存率的影响的证据质量极低。
2项研究（研究开始时共有294名受试者；研究结束时共有59名受试者）报告受试者的生存质量随时间推移而有所改善。CAR-T细胞疗法对生存质量的影响的证据质量极低。
无研究未报告与治疗相关的死亡。
5项研究（550名受试者）报告了不良事件。几乎所有受试者（99%-100%）都经历过不良事件（包括轻度不良事件）。68%-98%的患者发生了严重的不良事件。CAR-T细胞疗法可能会增加不良事件发生的风险，但关于其具体风险程度的证据质量极低。
在3项研究（253名受试者）中，56%-68%的受试者经历了严重的不良事件，而在1项研究（28名受试者）中未发生严重的不良事件。CAR-T细胞疗法可能会增加严重不良反应发生的风险，但关于其具体风险程度的证据质量极低。
11项研究（675名受试者）报告了“细胞因子释放综合征”（CRS）的发生率。CRS是一种免疫系统过度激活的综合征，是CAR-T细胞疗法中的典型并发症。CRS会出现发烧，以及可能出现寒战、肌肉疼痛或头晕等症状。纳入研究中使用了多个量表来诊断CRS。在使用相同量表的5项研究中，42%-100%的患者被诊断为CRS。CAR-T细胞疗法可能会增加CRS的风险，但关于其具体风险程度的证据质量极低。
9项研究（575名受试者）报告了DLBCL的复发或恶化。4项研究报告44%-75%的受试者在治疗后12个月DLBCL未出现恶化。在1项研究中，64%的受试者在治疗后12个月和18个月时都没有复发。CAR-T细胞疗法对DLBCL复发或恶化的影响的证据质量极低。
13项研究（620名受试者）报告了完全缓解（所有癌症症状均消失）的受试者数量。在3项研究中，40%-45%的受试者在6个月时症状完全缓解。CAR-T细胞疗法对完全缓解的影响的证据质量极低。
这些证据有什么意义？
关于CAR-T细胞治疗复发性或难治性DLBCL的证据质量极低。主要是因为目前还没有将CAR-T细胞疗法与其他治疗方法直接进行比较的研究。接受CAR-T细胞疗法的患者可能会出现严重不良反应，可能需要额外进行治疗。我们找到了许多正在进行的研究，其中一些将CAR-T细胞疗法与标准治疗进行了比较。我们将会继续评估这种新型疗法的证据。
本综述的时效性如何？
现有的证据截至2020年9月。
目前，关于CAR-T细胞疗法对r/r DLBCL患者的益处和危害的证据有限，主要是因为缺乏设置对照组的临床试验。鉴于这一限制因素，本研究结果的呈现和结论的总结均应谨慎考虑。由于当前证据质量极低、存在大量正在进行的研究以及存在需要补充治疗方案的潜在的可能威胁生命严重并发症，继续评估这种新疗法的临床证据至关重要。
弥漫性大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 是一种侵袭性淋巴系统癌症。约30%-40%的DLBCL患者会复发，而10%的患者会对以R-CHOP化疗为主的一线治疗方案耐受。在接受二线治疗（大剂量化疗和自体干细胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT））的患者中大约有50%的患者会复发。对一线治疗方案后出现复发或难治（relapse or refractory, r/r）的患者，以及不适合进行ASCT的患者的预后非常差，其中位总生存期通常低于6-12个月。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞疗法的引入，为这些患者提供了新的治疗选择。
评估嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的利弊。
截至2020年9月11日，一位经验丰富的信息专员在Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE和Embase数据库中系统检索了相关文献。我们还手动检索了临床试验注册平台和纳入研究的参考文献列表。所有检索结果均由两位研究者独立进行筛选，如有不一致，由第三位研究者进行决定。
我们纳入了评估CAR-T细胞疗法治疗r/r DLBCL患者的前瞻性临床试验。原计划纳入随机对照试验（randomised controlled trials，RCTs），但根据检索结果，我们调整了纳入标准。我们排除了r/r DLBCL受试者少于10人的研究，以及 r/r DLBCL受试者比例低于70%的研究，除非文中对该亚组的数据进行单独报告。
两位研究者独立提取资料并评估偏倚风险等级。不一致时由第三位研究者仲裁解决。由于我们未检索到已完成的RCT、前瞻性非随机对照试验（prospective controlled non-randomised studies of interventions，NRSIs）或前瞻性有对照组的观察性研究，因此我们未对数据进行meta分析，仅对所得结果进行定性描述。我们使用GRADE分级标准评估主要结局的证据质量。
共纳入13项符合纳排标准的单臂或多臂CAR-T细胞治疗疗效评估的观察性研究。我们还检索到了38项正在进行的研究，包括3项RCT。由于缺乏结果数据或没有足够的数据来证明是否符合纳入标准，10项研究尚无法判断是否可以纳入。纳入研究的受试者样本量平均为79（范围：12-344；2项研究的数据无法获取）、接受CAR-T细胞疗法的受试者样本量平均为61（范围：12-294；1项研究的数据无法获取）、接受评估的受试者样本量平均为52（范围：11-256）。
大多数研究将r/r DLBCL患者归为其他恶性B细胞血液肿瘤。受试者至少接受过3种（中位数为3）治疗方式（4项研究的数据无法获取），5%-50%的受试者接受ASCT治疗（5项研究的数据无法获取），并且除了2项研究外，3%-18%的受试者接受了同种异体干细胞移植（8项研究的数据无法获取）。
所有研究的总偏倚风险均较高，其主要原因是不完整的随访和未设盲。所有纳入的研究都未设立对照组，因此无法充分测量疗效对比效果。不同研究的随访时间差异很大，特别是不良反应。所有结局指标的证据质量极低。
共有8项研究（567名受试者）报告了总生存期。4项研究报告的12个月生存率为48%-59%，1项研究报告的24个月总生存率为50.5%。CAR-T细胞疗法对总生存率的影响的证据质量极低。
有2项研究（共包含294名受试者（基线），并在最长随访期（12/18个月）有59名受试者）使用欧洲生命质量-五维视觉类比量表（ EuroQol 5-Dimension 5-Level visual analogue scale, EQ-5D-5L VAS）或癌症治疗功能评估表—淋巴瘤（Function Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma, FACT-Lym）测量受试者生活质量，发现生活质量有改善。CAR-T细胞疗法对生活质量的影响的证据质量极低。
暂无研究报告与CAR-T细胞疗法相关的死亡率。
5项研究（550名受试者）报告了不良事件的发生率，所有级别的不良事件的总发生率为99%-100%，其中等级≥3级的不良事件发生率为68%-98%。在3项研究（253名受试者）中，56%-68%的受试者经历了严重的不良事件，而在1项研究（28名受试者）中未发生严重的不良事件。CAR-T细胞疗法可能会增加不良事件和严重不良事件的风险，但关于其具体风险程度的证据质量极低。
11项研究（675名受试者）使用各种分级诊断标准报告了细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）的发生。其中5项研究根据Lee 2014描述的CRS定义，报告有42%-100%的受试者发生了CRS。CAR-T细胞疗法可能会增加CRS的风险，但证据质量极低。
9项研究（575名受试者）报告了无进展生存期、无病生存期或无复发生存期的结果。4项研究报告了12个月的无进展生存率（44%-75%）。在1项研究中12个月和18个月的无复发生存率均为64%。CAR-T细胞疗法对无进展生存期的影响的证据质量极低。
13项研究（620名受试者）报告了完全缓解率的数据。3项研究报告在6个月时完全缓解率为40%-45%。CAR-T细胞疗法对完全缓解率的影响的证据质量极低。
译者：王淑燕（北京中医药大学生命科学学院），审校：杨珂璐（荷语鲁汶大学）。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com。2022年2月13日。