Antecedentes
El linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) es un cáncer de crecimiento rápido del sistema linfático, una parte importante del sistema inmunitario. Afecta a las células sanguíneas que producen anticuerpos para combatir las infecciones.
El LDLBG es potencialmente curable. La mayoría de las personas con LDLBG responden bien a las terapias iniciales, como la quimioterapia. En algunas personas, la enfermedad se vuelve refractaria, lo que significa que ya no responde al tratamiento, o recidivante, lo que significa que reaparece después del tratamiento. Como tratamiento de segunda línea, las personas con LDLBG pueden recibir quimioterapia junto con un trasplante de células madre, pero no todas las personas son candidatas a esta terapia. De las que lo son, alrededor del 50% tendrá recidivas después del tratamiento. Las personas que tienen recidivas o son refractarias a las líneas avanzadas de tratamiento y las que no son candidatas a un trasplante de células madre tienen un pronóstico muy malo: sólo la mitad de ellas sobreviven más de seis a 12 meses.
Un tratamiento prometedor para estas personas es la terapia con linfocitos T con "receptor quimérico para el antígeno" (CAR), que utiliza las propias células inmunitarias del cuerpo (linfocitos T) para combatir el LDLBG. Los linfocitos T se extraen de la sangre de la persona, se equipan en el laboratorio con los denominados "receptores quiméricos para el antígeno" (CAR), que ayudan a reconocer y destruir las células cancerosas, y luego se devuelven a la sangre de la persona.
¿Cuál era el objetivo?
Se quería explorar si los linfocitos CAR-T son un tratamiento eficaz para las personas con LDLBG que reaparece después del tratamiento (recidivante) o que ya no responde al tratamiento (refractario). También se quería explorar la frecuencia de los efectos no deseados asociados con la terapia con linfocitos CAR-T.
¿Qué se hizo?
Se buscaron todos los estudios clínicos disponibles sobre la terapia con linfocitos CAR-T para personas con LDLBG recidivante o refractario para resumir la evidencia actual. También se evaluó el riesgo de sesgo en los estudios incluidos y se calificó la confianza en la evidencia.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 13 estudios con información sobre 679 participantes (que habían recibido varias líneas de tratamiento previas) que recibieron la terapia con linfocitos CAR-T. Ninguno de los estudios tenía un grupo control. Esto significa que los linfocitos CAR-T no se compararon con otro tratamiento. Se decidió no realizar un metanálisis de los resultados de los estudios y todos los resultados se informaron de manera narrativa. Se encontraron 38 estudios en curso.
¿Cuáles fueron los resultados clave?
Ocho estudios con 567 participantes evaluaron la supervivencia general. Después de 12 meses, alrededor de la mitad de los participantes estaban vivos en cuatro estudios. En un estudio, alrededor de la mitad de los participantes estaban vivos después de 24 meses. La evidencia dl efecto de los linfocitos CAR-T sobre la supervivencia es muy incierta.
Dos estudios (294 participantes al inicio del estudio; 59 participantes al final del estudio) informaron que la calidad de vida mejoró con el tiempo. La evidencia del efecto de los linfocitos CAR-T sobre la calidad de vida es muy incierta.
No se informaron muertes relacionadas con la terapia.
Cuatro estudios (550 participantes) no informaron sobre los episodios adversos. Casi todos los participantes (entre el 99% y el 100%) presentaron algún tipo de episodio adverso (incluidos los episodios leves). Entre el 68% y el 98% de los participantes tuvo episodios adversos graves. Los linfocitos CAR-T podrían aumentar el riesgo de episodios adversos, pero la evidencia sobre el riesgo exacto es muy incierta.
En tres estudios (253 participantes), entre el 56% y el 68% de los participantes presentó episodios adversos graves, mientras que en un estudio (28 participantes) los participantes no tuvieron episodios adversos graves. Los linfocitos CAR-T podrían aumentar el riesgo de episodios adversos graves, pero la evidencia sobre el riesgo exacto es muy incierta.
Once estudios (675 participantes) informaron sobre la frecuencia del "síndrome de liberación de citoquinas" (SLC), una reacción exagerada del sistema inmunitario que se suele observar con la terapia con linfocitos CAR-T. Incluye fiebre y puede incluir síntomas como escalofríos, dolor muscular o mareos. En los estudios se utilizaron varias escalas para describir el SLC. En cinco estudios que utilizaron la misma escala, entre el 42% y el 100% de los participantes presentó SLC. Los linfocitos CAR-T podrían aumentar el riesgo de SLC, pero la evidencia sobre el riesgo exacto es muy incierta.
Nueve estudios (575 participantes) informaron cuando el LDLBG recidivó (reapareció) o progresó (empeoró). Cuatro estudios informaron que, a los 12 meses, el LDLBG no progresó en el 44% al 75% de los participantes. En un estudio, el 64% de los participantes no presentó recidiva a los 12 meses ni a los 18 meses. La evidencia del efecto de los linfocitos CAR-T sobre la recidiva o la progresión del LDLBG es muy incierta.
Trece estudios (620 participantes) comunicaron cuántos participantes tuvieron una respuesta completa (desaparecieron todos los signos del cáncer). En tres estudios, entre el 40% y el 45% de los participantes presentó una respuesta completa a los seis meses. La evidencia del efecto de los linfocitos CAR-T sobre la respuesta completa es muy incierta.
¿Qué significa esto?
La evidencia sobre los linfocitos CAR-T en el tratamiento del LDLBG recidivante o refractario es muy incierta. Esto se debe principalmente a que, a día de hoy, no existen comparaciones directas de los linfocitos CAR-T con otros tratamientos. Las personas que reciben linfocitos CAR-T pueden tener episodios adversos graves que requieren un tratamiento adicional. Se han identificado muchos estudios en curso y algunos de ellos comparan los linfocitos CAR-T con el tratamiento estándar. Se seguirá evaluando la evidencia sobre esta nueva terapia.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
La evidencia está actualizada hasta septiembre de 2020.
La evidencia disponible sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales de la terapia con linfocitos CAR-T para personas con LDLBG r/r es limitada, principalmente debido a la falta de ensayos clínicos comparativos. Los resultados que se presentan en esta revisión se deben considerar a la luz de esta limitación y las conclusiones se deben establecer con mucho cuidado. Debido a la falta de certeza de la evidencia actual, al gran número de estudios de investigación en curso y al riesgo de que se produzcan complicaciones importantes y potencialmente mortales que requieran un tratamiento suplementario, es fundamental seguir evaluando la evidencia relacionada con esta nueva terapia.
El linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) es un cáncer agresivo del sistema linfático. Aproximadamente entre el 30% y el 40% de las personas con LDLBG presenta una recidiva y el 10% es refractarias al tratamiento de primera línea que suele consistir en quimioterapia R-CHOP. De las que son elegibles para recibir un tratamiento de segunda línea, que suele consistir en quimioterapia de rescate seguida de trasplante autólogo de células madre (TACM), alrededor del 50% presenta una recidiva. Con una mediana de supervivencia general de menos de seis a 12 meses, el pronóstico es muy malo para las personas con recidiva o refractarias (r/r) a las líneas avanzadas de tratamiento o aquellas que no son elegibles para el TACM. Con la introducción de la terapia con linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno (CAR por sus siglas en inglés), existe una nueva opción de tratamiento para estas personas.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento con linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno (CAR por sus siglas en inglés) para personas con LDLBG recidivante o refractario (r/r).
Un documentalista con experiencia realizó una búsqueda sistemática en bases de datos de artículos pertinentes en CENTRAL, MEDLINE y Embase hasta el 11 de septiembre de 2020. También se realizaron búsquedas en registros de ensayos y en las listas de referencias de los estudios identificados hasta esa fecha. Dos autores revisaron todos los resultados de la búsqueda de forma independiente y un tercer autor participó en caso de discrepancias.
Se incluyeron ensayos planificados prospectivamente que evaluaron la terapia con linfocitos CAR-T para personas con LDLBG r/r. Se había previsto incluir ensayos controlados aleatorizados (ECA) y los criterios de elegibilidad se adaptaron de forma flexible a los diseños de estudio más fiables disponibles. Se excluyeron los estudios con menos de diez participantes con LDLBG r/r y los estudios con una proporción de participantes con LDLBG r/r inferior al 70%, a menos que los datos se informaran por separado para este subgrupo.
Dos autores de la revisión extrajeron los datos y realizaron las calificaciones del riesgo de sesgo de forma independiente. Se consultó a un tercer autor en caso de desacuerdo. Como la búsqueda no proporcionó ECA, estudios prospectivos controlados no aleatorizados de intervenciones (ENAI) ni estudios observacionales prospectivos con un grupo control completados, no se realizó un metanálisis de los datos y todos los resultados se informaron de manera narrativa. Para evaluar la certeza de la evidencia para los desenlaces más importantes se utilizó el método GRADE.
Se identificaron 13 estudios no controlados elegibles que evaluaron uno o varios grupos de terapias de linfocitos CAR-T. También se identificaron 38 estudios en curso, incluidos tres ECA. Diez estudios están a la espera de clasificación debido a que se han completado sin datos de resultado recuperables o con datos insuficientes para justificar su inclusión. El número medio de participantes reclutados, tratados con la terapia con linfocitos CAR-T y evaluados en los estudios incluidos fue 79 (rango: 12 a 344; datos no disponibles de dos estudios), 61 (rango: 12 a 294; datos no disponibles de un estudio) y 52 (rango: 11 a 256), respectivamente.
La mayoría de los estudios incluyeron a personas con LDLBG r/r entre personas con otras neoplasias hemáticas de linfocitos B. Los participantes habían recibido al menos una mediana de tres líneas de tratamiento previas (datos no disponibles para cuatro estudios), entre el 5% y el 50% se había sometido a un TACM (datos no disponibles de cinco estudios) y, excepto en dos estudios, entre el 3% y el 18% se había sometido a un trasplante alógeno de células madre (datos no disponibles para ocho estudios).
El riesgo general de sesgo fue alto en todos los estudios, en particular, debido al seguimiento incompleto y a la falta de cegamiento. Ninguno de los estudios incluidos tenía un grupo control, por lo que no fue posible calcular medidas del efecto comparativas adecuadas. La duración del seguimiento varió sustancialmente entre los estudios, en particular, en el caso de los efectos perjudiciales. La certeza de la evidencia es muy baja para todos los desenlaces.
Ocho estudios informaron sobre la supervivencia general (567 participantes). Cuatro estudios informaron sobre las tasas de supervivencia a los 12 meses que variaron entre el 48% y el 59%, y un estudio informó de una tasa de supervivencia general del 50,5% a los 24 meses. La evidencia del efecto de la terapia con linfocitos CAR-T sobre la supervivencia general es muy incierta.
Dos estudios que incluyeron 294 participantes al inicio y 59 participantes en el seguimiento más prolongado (12 meses o 18 meses) describieron mejorías en la calidad de vida medidas con la escala visual analógica EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L VAS) o la Function Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym). La evidencia del efecto de la terapia con linfocitos CAR-T sobre la calidad de vida es muy incierta.
Ninguno de los estudios informó sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento.
Cinco estudios (550 participantes) informaron sobre la aparición de eventos adversos entre los participantes, que variaron entre el 99% y el 100% en el caso de los eventos adversos de cualquier grado y entre el 68% y el 98% en el caso de los eventos adversos de grado ≥ 3. En tres estudios (253 participantes), entre el 56% y el 68% de los participantes presentó eventos adversos graves, mientras que en un estudio (28 participantes) no se produjeron eventos adversos graves. La terapia con linfocitos CAR-T podría aumentar el riesgo de eventos adversos y eventos adversos graves, pero la evidencia sobre el riesgo exacto es muy incierta.
La aparición del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se informó en 11 estudios (675 participantes) con el uso de varios criterios de clasificación. Cinco estudios informaron que entre el 42% y el 100% de los participantes presentó SLC según los criterios descritos en Lee 2014. La terapia con linfocitos CAR-T podría aumentar el riesgo de SLC, pero la evidencia es muy incierta sobre el riesgo exacto.
Nueve estudios (575 participantes) proporcionaron resultados sobre la supervivencia sin progresión, la supervivencia sin enfermedad o la supervivencia sin recidiva. Cuatro estudios informaron sobre las tasas de supervivencia sin progresión a los 12 meses y variaron entre el 44% y el 75%. En un estudio, la supervivencia sin recidiva se mantuvo en una tasa del 64% tanto a los 12 como a los 18 meses. La evidencia del efecto de la terapia con linfocitos CAR-T sobre la supervivencia sin progresión es muy incierta.
Trece estudios (620 participantes) proporcionaron datos sobre las tasas de respuesta completa. A los seis meses, tres estudios informaron tasas de respuesta completa de entre el 40% y el 45%. La evidencia del efecto de la terapia con linfocitos CAR-T sobre las tasas de respuesta completa es muy incierta.
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