关键信息
• 虽然咖啡因已普遍应用于早产儿，但目前尚不清楚其最佳剂量。
• 使用高剂量咖啡因可能会改善呼吸和长期发育，但也存在潜在的不良反映。
为什么要给早产儿使用咖啡因?
早产的新生儿，特别是在怀孕28周之前出生的新生儿，比足月或准足月出生的新生儿有更高的死亡率、肺部疾病和脑损伤风险。例如，其中一些婴儿会发展成智力障碍、失明或失聪。咖啡因被广泛用于早产儿，主要是为了改善呼吸、减少呼吸暂停（即短暂的呼吸中断）以及减轻对呼吸机的需求。
我们想要研究什么？
我们想知道高剂量咖啡因相较于标准剂量咖啡因能否改善早产儿：
• 出院前死亡率；
• 在 18 至 24 个月及 3 至 5 岁的长期发育。
我们还想知道高剂量咖啡因是否与不良反应有关。
我们做了哪些研究？
我们检索了将高剂量咖啡因与标准剂量咖啡因用于早产儿进行比较的研究。 我们比较且总结了研究结果，并根据研究方法和样本量等因素对证据质量进行了评价。
我们发现了什么？
我们在综述中纳入了七项研究，共涉及894名早产新生儿。两项研究评估了咖啡因对呼吸暂停的预防作用，三项研究评估了咖啡因对呼吸暂停的治疗作用；一项研究针对拔管管理（即取出放置在气管中的管道）；一项研究评估了咖啡因用于治疗呼吸暂停或帮助拔管的效果。
在高剂量组中，负荷剂量（即第一次剂量）范围为 30 mg/kg-80 mg/kg ；维持剂量（即每日常规剂量）范围为 12mg/kg-30mg/kg。
高剂量咖啡因给药方案可能对出院前死亡率和不良反应几乎没有影响。
目前尚不清楚高剂量咖啡因给药方案能否减少出院前死亡率、住院时间或癫痫发作；只有一项小型研究报告了长期发育结局。
没有研究报告 18 至 24 个月和 3 至 5 岁儿童的“死亡或长期发育”结局。
高剂量咖啡因给药方案可能会降低慢性肺病的发病率。
目前有三项研究正在进行中。
证据的局限性是什么？
由于研究规模较小，并且使用的方法可能会在结果中引入偏倚，我们认为慢性肺部疾病的证据质量为中等。由于研究实施存在缺陷且研究数量不足以支撑结果足够可信，我们认为死亡率和不良反应的证据质量较低。基于上述原因且只有一项小型研究报告了相关信息，我们认为有关长期发育的证据质量极低。总的来说，这些研究的结果不太可能代表本领域全部已有研究的结果，其中一些研究的结果尚未公开发表。
这些证据的时效性如何？
证据更新至2022年5月。
对早产儿使用高剂量咖啡因给药方案在降低出院前死亡率或不良反应方面可能几乎没有影响。很难确定高剂量咖啡因给药方案能否改善主要神经发育障碍、住院时间或癫痫发作。没有研究报告 18 至 24 个月和 3 至 5 岁儿童的死亡率或主要神经发育障碍的结局。高剂量咖啡因给药方案可能会降低支气管肺发育不良的发病率。
新近和未来的试验应报告新生儿时期采用不同咖啡因剂量给药方案的儿童神经发育长期结局。鉴于其死亡率和发病风险最高，需要来自超早产儿的数据。然而，在出生后的最初几个小时内，新生儿的颅内出血风险最高，对高剂量咖啡因应谨慎给药。观察性研究可能提供有关最高剂量潜在伤害的有用信息。
极早产儿通常需要呼吸支持，致使其患支气管肺发育不良（慢性肺病）和后期神经发育障碍的风险增加。咖啡因被广泛用于预防和治疗与早产相关的呼吸暂停（短暂的呼吸中断），并有利于拔管。尽管目前的给药方案已经使用了数十年，得到了广泛认可，但仍建议使用更高的剂量来进一步改善新生儿结局。然而，观察性研究表明，较高剂量可能会带来不良影响。
在存在呼吸暂停（或伴有呼吸暂停风险）/围拔管期的早产儿中，确定较高剂量咖啡因相较于标准剂量咖啡因对死亡率和主要神经发育障碍的影响。
我们在2022年5月检索了CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL, 世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO-ICTRP）以及clinicaltrials.gov。同时查阅了相关文章的参考文献列表，以获得更多的研究。
我们纳入了比较早产儿中大剂量和标准剂量用药方案的随机对照试验（RCTs）、半随机对照试验和整群随机对照试验。大剂量用药方案被定义为高负荷剂量（＞20 mg/kg的枸橼酸咖啡因）或高维持剂量（＞10 mg/kg/天的枸橼酸咖啡因）。标准剂量用药方案被定义为标准负荷剂量（≤20 mg/kg枸橼酸咖啡因）或标准维持剂量（≤10mg/kg/天的枸橼酸咖啡因）。我们根据开始使用咖啡因的适应症确定了另外三项比较：1）预防试验，即妊娠不足 34 周、有呼吸暂停风险的早产儿； 2）治疗试验，即妊娠不足 37 周、有呼吸暂停迹象的早产儿； 3）拔管试验：妊娠不足 34 周、优先安排拔管的早产儿。
我们采用了Cochrane推荐的标准方法学程序。我们使用固定效应模型，对分类数据采用风险比（risk ratio, RR），对连续性数据采用均数、标准差（standard deviation, SD）和均数差（mean difference, MD）来评估治疗效果。
我们纳入了七项试验，包括 894 名极早产儿（报告在第一组中，即对所有适应症的比较）。
两项研究纳入了婴儿呼吸暂停的预防（第二比较组）、四项研究纳入了呼吸暂停的治疗（第三比较组），两项研究针对拔管管理（第四比较组）；一项研究针对的是呼吸暂停治疗和拔管管理（在比较 1、比较 3 和比较 4 中报告）。
在高剂量组中，咖啡因的负荷剂量和维持剂量分别为 30-80 mg/kg 和 12-30 mg/kg；在标准剂量组中，咖啡因的负荷剂量和维持剂量分别为 6-25 mg/kg 和 3-10 mg/kg。
有两项研究分为三个研究组：婴儿被随机分配三种不同的剂量（其中两项符合我们对高剂量的定义，一项符合我们对标准剂量的定义），并将高剂量咖啡因和标准剂量咖啡因与茶碱给药进行比较（后者纳入在单独的综述中）。
七项研究中有六项将高负荷剂量与高维持剂量和标准负荷剂量与标准维持剂量进行了比较，而在另一项研究中，将标准负荷剂量和高维持剂量与标准负荷剂量和标准维持剂量进行了比较。
高剂量咖啡因给药方案（适用于所有适应症）可能对出院前死亡率几乎没有影响（RR=0.86，95% CI [0.53, 1.38] ；危险差(RD)=-0.01，95% CI [-0.05, 0.03]；RR 和 RD 的 I² = 0%；5 项研究，723 名受试者；低质量证据）。只有一项纳入 74 名婴儿的研究报告了 3 至 5 岁儿童的主要神经发育障碍（RR=0.79, 95% CI [0.51, 1.24]; RD=-0.15, 95% CI [-0.42, 0.13]；46 名受试者；极低质量证据）。没有研究报告 18 至 24 个月和 3 至 5 岁儿童的死亡率或主要神经发育障碍的结局。五项研究报告末次月经后 36 周的新生儿出现支气管肺发育不良（RR=0.75, 95% CI [0.60, 0.94]；RD=-0.08, 95% CI [-0.15, -0.02]; 需获益人数 (NNTB) = 13；RR 和 RD 的 I² = 0%；723 名受试者；中等质量证据）。高剂量咖啡因给药方案可能几乎没有副作用（RR=1.66, 95% CI [0.86, 3.23]；RD=0.03, 95% CI [-0.01, 0.07]；RR 和 RD 的 I² = 0%；5 项研究，593 名受试者；低质量证据）。关于住院时间（三项研究报告的数据结局以中位数和四分位数范围表示，因而不能合并到Meta分析中）和癫痫发作的证据不确定性很大（RR=1.42, 95% CI [0.79, 2.53]；RD=0.14, 95% CI [-0.09, 0.36]；1 项研究，74 名受试者；极低质量证据）。
我们找到了三项在中国、埃及和新西兰正在进行的试验。
译者：朱迪（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），审校：贺洪峰（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院）。2024年6月16日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com