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Se tiene mucha confianza en que el tocilizumab (un medicamento que bloquea la interleucina 6 [IL-6]) reduce el número de personas hospitalizadas que mueren a causa de la covid-19 en el transcurso de los 28 días de tratamiento. Sin embargo, es probable que la diferencia en la mejoría clínica (definida como el alta del hospital o la mejoría de los síntomas de covid-19) sea escasa o nula.
El sarilumab probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mejoría clínica.
Se encontraron pocos estudios que evaluaran los otros medicamentos que inhiben la IL-6. Por lo tanto, no están claros sus efectos.
Un pequeño número de estudios no ha publicado resultados. Estos estudios trataron a un número relativamente escaso de personas y sus resultados no cambiarían las conclusiones actuales de esta revisión.
¿Qué es la IL-6 y cuál es su función en la covid-19?
La IL-6 es un tipo de proteína denominada citoquina, que ayuda a regular el sistema inmunitario del organismo. En concreto, la IL-6 desencadena la inflamación para ayudar al organismo a reconocer y combatir las infecciones para defenderse de sustancias nocivas, como los virus.
Cuando la persona tiene covid-19 puede alterar la respuesta de su sistema inmunitario, provocando una reacción exagerada. Cuando el organismo produce IL-6 continuamente como parte de esta respuesta, puede provocar altos niveles de inflamación que dañan el organismo. Esto puede conllevar dificultades graves para respirar, insuficiencia orgánica y la muerte.
¿Qué son los inhibidores de la IL-6?
Los inhibidores de la IL-6 son medicamentos que impiden que la IL-6 actúe, bloqueando las señales de la IL-6 a otras partes del sistema inmunitario. Esto reduce la inflamación y podría ayudar al sistema inmunitario a combatir la covid-19. Así, podría reducir la necesidad de asistencia con un respirador (una máquina que respira por el paciente) y el número de muertes por covid-19. Ya se sabe que son seguros y eficaces cuando se utilizan para tratar afecciones que implican un sistema inmunitario "hiperreactivo", como la artritis reumatoide.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quería saber si los inhibidores de la IL-6 son tratamientos eficaces para las personas con covid-19, en comparación con la atención estándar sola o con placebo (un tratamiento ficticio que parece idéntico al medicamento que se está probando pero sin ningún medicamento activo). Interesaba conocer especialmente los efectos de los inhibidores de la IL-6 con respecto a:
- si los síntomas de las personas mejoraron o empeoraron;
- cuántas personas murieron; y
- cualquier efecto no deseado y no deseado grave.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que probaran si los medicamentos que inhiben la interleucina 6 pueden tratar eficazmente la covid-19. Se buscaron estudios controlados aleatorizados en los que los tratamientos que recibían las personas se decidían al azar. Se compararon y resumieron los resultados de los estudios. Se utilizó un método estandarizado para calificar la confianza en la evidencia. La confianza se basa en las características del estudio, como su diseño y el número de personas incluidas.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 32 estudios que incluyeron 12 160 personas con covid-19. La edad media de las personas era de 56 a 75 años, y el 66% de los participantes eran hombres. Los estudios se realizaron en hospitales de distintos países del mundo. Ocho estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas.
Los medicamentos más probados fueron tocilizumab y sarilumab.
Se encontraron 17 estudios adicionales registrados de medicamentos inhibidores de la IL-6 para tratar la covid-19; estos estudios no tienen resultados publicados. Diez de estos estudios han concluido o siguen en curso. Siete se interrumpieron temprano.
¿Cuáles son los resultados principales de esta revisión?
En comparación con el placebo o el tratamiento estándar, el tratamiento con tocilizumab:
- reduce el número de personas con covid-19 que mueren, por cualquier causa, alrededor de los 28 días;
- probablemente da lugar a una diferencia mínima o nula en la mejoría clínica alrededor de los 28 días;
- probablemente da lugar a una diferencia mínima o nula en los efectos no deseados.
No hay certeza de los efectos del tratamiento con tocilizumab en:
- la mejoría clínica alrededor de los 60 días;
- la gravedad de la covid-19; es decir, cuántos pacientes necesitaron un respirador o soporte vital adicional o murieron de covid-19 alrededor de los 28 días;
- cuántos pacientes murieron, por cualquier causa, alrededor de los 60 días.
En comparación con el placebo o el tratamiento estándar, el tratamiento con sarilumab:
- probablemente da lugar a una diferencia escasa o nula en la mejoría clínica (definida como el alta del hospital o la mejoría de los síntomas de covid-19) alrededor de los 28 días.
Se tienen dudas sobre los efectos del tratamiento y los episodios no deseados del sarilumab, clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab, en comparación con placebo o el tratamiento estándar.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en los resultados de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab es limitada debido al escaso número de estudios realizados y al escaso número de personas incluidas en estos estudios. No fue posible evaluar la variación de los efectos debida a cambios en el tratamiento estándar proporcionado, y tampoco fue posible determinar si los efectos fueron diferentes en personas de distintas edades o sexos.
Además, la mayoría de los estudios incluidos en la revisión se realizaron antes de las oleadas de diferentes variantes preocupantes y antes de que la vacunación se implementara a gran escala.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 7 de junio de 2022.
En las personas hospitalizadas con covid-19, los resultados muestran un efecto beneficioso del tocilizumab sobre la mortalidad por todas las causas a corto plazo y probablemente poca o ninguna diferencia en el riesgo de eventos adversos en comparación con la atención estándar sola o el placebo. No obstante, el tocilizumab y el sarilumab probablemente produzcan poco o ningún aumento de la mejoría clínica en D28.
La evidencia de un efecto del sarilumab y los otros inhibidores de la IL-6 sobre los desenlaces críticos es incierta o muy incierta. La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión se realizaron antes de las oleadas de diferentes variantes preocupantes y antes de que la vacunación se implementara a gran escala.
En la actualidad hay registrados otros 17 ECA de inhibidores de la IL-6 sin que se hayan comunicado aún los resultados. El número de estudios pendientes y el número de participantes previsto es bajo. Por consiguiente, no se publicarán más actualizaciones de esta revisión.
Se ha informado que las personas con covid-19 y autoanticuerpos preexistentes contra los interferones tipo I son propensas a desarrollar una tormenta inflamatoria de citoquinas responsable de síntomas respiratorios graves. Dado que la interleucina 6 (IL-6) es una de las citoquinas liberadas durante este proceso inflamatorio, se han utilizado inhibidores de la IL-6 para tratar a las personas con covid-19 grave.
Actualizar la evidencia sobre la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con un placebo para las personas con covid-19.
El 7 de junio de 2022 se realizaron búsquedas en la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la plataforma Living OVerview of Evidence (L·OVE) y el Registro Cochrane de Estudios de covid-19 para identificar estudios.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron inhibidores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con placebo en personas con covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad.
Pares de investigadores realizaron de forma independiente la selección de los estudios, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. La certeza de la evidencia para todos los desenlaces críticos e importantes se evaluó mediante el método GRADE. En esta actualización se modificó el protocolo para actualizar los métodos utilizados para clasificar la evidencia mediante el establecimiento de diferencias mínimas importantes para los desenlaces críticos.
Esta actualización incluye 22 ensayos adicionales, para un total de 32 ensayos que incluyen 12 160 participantes asignados al azar, todos hospitalizados por la enfermedad de covid-19. Se identificaron otros 17 ECA registrados que evaluaron inhibidores de la IL-6 sin resultados disponibles a fecha de 7 de junio de 2022.
La media de edad varió entre los 56 y los 75 años; el 66,2% (8051/12 160) de los participantes eran hombres. Un tercio (11/32) de los ensayos incluidos fueron controlados con placebo. Veintidós se publicaron en revistas revisadas por pares, tres se informaron como prepublicaciones, dos ensayos tenían resultados publicados solo en registros y los resultados de cinco ensayos se obtuvieron de otro metanálisis. Ocho fueron financiados por compañías farmacéuticas.
Veintiséis de los estudios incluidos eran ensayos multicéntricos; cuatro eran multinacionales y 22 se realizaron en un solo país. El reclutamiento de los participantes se produjo entre febrero de 2020 y junio de 2021, con una duración media del reclutamiento de 21 semanas (rango: 1 a 54 semanas). Diecinueve ensayos (60%) tuvieron un seguimiento de 60 días o más. La gravedad de la enfermedad varió de leve a crítica. La proporción de participantes que estaban intubados en el momento de la inclusión en el estudio también varió del 5% al 95%. Solo seis ensayos informaron sobre el estado de vacunación; no hubo participantes vacunados incluidos en estos ensayos y 17 ensayos se realizaron antes de que se implementara la vacunación.
Se evaluó un total de seis tratamientos, cada uno comparado con placebo o atención estándar. Veinte ensayos evaluaron tocilizumab, nueve evaluaron sarilumab y dos evaluaron clazakizumab. Solo se incluyó un ensayo para cada uno de los otros inhibidores de la IL-6 (siltuximab, olokizumab y levilimab). Dos ensayos evaluaron más de un tratamiento.
Eficacia y seguridad de tocilizumab y sarilumab en comparación con la atención estándar o placebo para el tratamiento de la covid-19
En el día (D) 28, tocilizumab y sarilumab probablemente dieron lugar a poco o ningún aumento de la mejoría clínica (tocilizumab: razón de riesgos [RR] 1,05; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,00 a 1,11; 15 ECA, 6116 participantes; evidencia de certeza moderada; sarilumab: RR 0,99; IC del 95%: 0,94 a 1,05; siete ECA, 2425 participantes; evidencia de certeza moderada). Para la mejoría clínica a ≥ D60, la certeza de la evidencia es muy baja para el tocilizumab (RR 1,10; IC del 95%: 0,81 a 1,48; un ECA, 97 participantes; evidencia de certeza muy baja) y el sarilumab (RR 1,22; IC del 95%: 0,91 a 1,63; dos ECA, 239 participantes; evidencia de certeza muy baja).
El efecto del tocilizumab sobre la proporción de participantes con una puntuación de progresión clínica de la OMS (WHO Clinical Progression Score, WHO-CPS) de nivel 7 o superior sigue siendo incierto a D28 (RR 0,90; IC del 95%: 0,72 a 1,12; 13 ECA, 2117 participantes; evidencia de certeza baja) y el del sarilumab muy incierto (RR 1,10; IC del 95%: 0,90 a 1,33; cinco ECA, 886 participantes; evidencia de certeza muy baja).
El tocilizumab reduce la mortalidad por todas las causas a D28 en comparación con la atención estándar/placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,81 a 0,94; 18 ECA, 7428 participantes; evidencia de certeza alta). La evidencia sobre el efecto de sarilumab sobre este desenlace es muy incierta (RR 1,06; IC del 95%: 0,86 a 1,30; nueve ECA, 3305 participantes; evidencia de certeza muy baja).
La evidencia con respecto a la mortalidad por todas las causas a ≥ D60 del tocilizumab es incierta (RR 0,91; IC del 95%: 0,80 a 1,04; nueve ECA, 2775 participantes; evidencia de certeza baja) y muy incierta en el caso del sarilumab (RR 0,95; IC del 95%: 0,84 a 1,07; seis ECA, 3379 participantes; evidencia de certeza muy baja).
El tocilizumab probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en el riesgo de eventos adversos (RR 1,03; IC del 95%: 0,95 a 1,12; nueve ECA, 1811 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia sobre los efectos adversos del sarilumab es incierta (RR 1,12; IC del 95%: 0,97 a 1,28; cuatro ECA, 860 participantes; evidencia de certeza baja).
La evidencia acerca de los eventos adversos graves es muy incierta para el tocilizumab (RR 0,93; IC del 95%: 0,81 a 1,07; 16 ECA; 2974 participantes; evidencia de certeza muy baja) e incierta para el sarilumab (RR 1,09; IC del 95%: 0,97 a 1,21; seis ECA; 2936 participantes; evidencia de certeza muy baja).
Eficacia y seguridad de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab en comparación con la atención estándar o placebo para el tratamiento de la covid-19
La evidencia sobre los efectos de clazakizumab, olokizumab, siltuximab y levilimab procede de solo uno o dos estudios para cada inhibidor, y es incierta o muy incierta.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.