ما به ارزیابی توانایی عوامل ضدپلاکتی، مانند آسپرین و دیپیریدامول (dipyridamole)، برای جلوگیری از ابتلای زنان به پره‌اکلامپسی در دوران بارداری و بهبود پیامدهای سلامت برای آنها و نوزادانشان پرداختیم. ما همچنین می‌خواستیم دریابیم که آیا این داروها هر گونه اثر نامطلوبی برای مادر یا نوزاد دارد.
سوال چیست؟
آیا دوزهای پایین آسپرین به پیشگیری از پره‌اکلامپسی، و کاهش تعداد زایمان‌های زودرس قبل از 37 هفته، نوزادان کوچک برای سن حاملگی، مرگ‌ومیر نوزادان و دیگر عوارض ناخواسته کمک می‌کنند؟
چرا این مهم است؟
پره‌اکلامپسی وضعیتی است که بعضی از زنان در دوران بارداری به آن دچار می‌شوند و با فشار خون بالا و پروتئین در ادرار تظاهر می‌یابد. این وضعیت می‌تواند منجر به عوارض جدی برای مادر و نوزادش شود (در واقع، این یکی از علل اصلی بیماری و مرگ در دوران بارداری است). جفت مادر ممکن است به درستی کار نکند، که جریان خون را به کودک متولد نشده محدود می‌کند، به‌طوری که وی را در معرض خطر رشد ضعیف و زود به دنیا آمدن، در نتیجه زایمان زودرس یا نیاز به اینکه زود به دنیا آورده شود، قرار می‌دهد. پره‌اکلامپسی پلاکت‌های خون زنان را تحت تاثیر قرار می‌دهد، بنابراین آنها بیشتر مستعد جمع شدن و ایجاد لخته خونی می‌شوند. داروهای ضدپلاکتی مانند آسپرین از لخته شدن خون جلوگیری کرده و در پیشگیری از پره‌اکلامپسی و عوارض آن نقش دارند.
ما چه شواهدی را پیدا کردیم؟
ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در مارچ 2018 جست‌وجو کردیم. مرور ما شامل 77 کارآزمایی، با حضور 40249 زن و نوزادانشان بود، اگر چه این امکان وجود نداشت که نتایج 3 کارآزمایی (233 زن) را از میان آنها وارد کنیم. ما اطلاعات را در مورد نتایج برای زنان و نوزادان در دو فرمت مختلف وارد کردیم: 36 کارآزمایی (34514 زن) «داده‌های فردی شرکت‌کننده» (individual participant data; IPD) را گزارش کردند، جایی که ما اطلاعات را در مورد هر یک از افراد درگیر دریافت کردیم؛ تمام کارآزمایی‌های دیگر «داده‌های ترکیبی» (aggregate data; AD) را گزارش کردند، که در آنها هر مطالعه متوسط اطلاعات را در مورد افراد درگیر در مطالعه گزارش کردند. با استفاده از IPD، ما توانستیم آنالیزهای بسیار دقیق و کاملی را انجام دهیم؛ و با ترکیب هر دو مورد AD و IPD، ما توانستیم تمام اطلاعات موجود را در مورد این سوال وارد کنیم.
نه مورد از این کارآزمایی‌ها شامل بیش از 1000 زن بودند و تمام این کارآزمایی‌های بزرگ در معرض خطر کم سوگیری (bias) قرار داشتند. آسپرین با دوز پائین به‌تنهایی، مداخله در تمام کارآزمایی‌های بزرگ، و بیشتر کارآزمایی‌ها به‌طور کلی بود. تقریبا تمام زنان پس از 12 هفته بارداری به کارآزمایی‌ها وارد شدند. اکثر زنان در معرض خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی قرار داشتند و کارآزمایی‌ها شامل زنان با فشار خون طبیعی، فشار خون بالای طولانی‌مدت که از قبل وجود داشته یا فشار خون بالای ناشی از بارداری بودند. شواهدی با کیفیت بالا نشان داد که استفاده از عوامل ضدپلاکتی باعث کاهش خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی تا 18%، یا کمتر از یک ششم (36716 زن، 60 کارآزمایی) شد. این بدان معنی است که 61 زن باید با یک داروی ضدپلاکت درمان شوند تا یک زن از مزیت آن سود برده و به پره‌اکلامپسی دچار نشود. خطر تولد زودرس تا 9% (35212 زن، 47 کارآزمایی) و تعداد مرگ‌ومیر نوزادان قبل یا حول‌وحوش زمان تولد تا 15% (35391 زن، 52 کارآزمایی) کاهش یافت. عوامل ضدپلاکتی باعث کاهش خطر تولد نوزادان کوچک برای سن بارداری (35761 مادر، 50 کارآزمایی) و بارداری‌هایی با عوارض جانبی جدی (17382 مادر، 13 کارآزمایی) شدند. شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که فقط اندکی از زنان بیش از 500 میلی‌لیتر خون بلافاصله پس از تولد از دست می‌دهند، که هموراژی پس از زايمان نامیده می‌شود (23769 مادر، 19 کارآزمایی)، و حاکی از امن بودن آسپرین است. دوزهای آسپرین کمتر از 75 میلی‌گرم به نظر می‌رسد ایمن باشند. دوزهای بالاتر ممکن است بهتر باشند، اما ما نمی‌دانیم که آیا آنها عوارض جانبی را افزایش می‌دهند یا خیر.
این به چه معنا است؟
دوزهای پائین آسپرین خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی و عوارض آن را اندکی کاهش می‌دهند. همانطور که بسیاری از زنان در این مرور در کارآزمایی‌هایی وارد شده بودند که به ارزیابی دوز پائین آسپرین پرداخته بودند، اطمینان مجدد در مورد ایمنی آسپرین ممکن است به دوزهای بالاتر یا دیگر عوامل ضدپلاکتی صدق نکند. باید به منظور شناسایی زنانی که به احتمال زیاد به درمان با دوز پائین آسپرین پاسخ می‌دهند، تحقیقات بیشتری انجام شوند. در حالی که امکان دارد دوزهای بالاتر آسپرین موثرتر باشند، مطالعات بیشتری مورد نیاز است تا تعیین شود آیا دوزهای بالاتر برای زنان و نوزادان اثربخش‌تر و ایمن‌تر هستند یا خیر.
تجویز دوز پائین آسپرین به زنان باردار منجر به مزایای اندک تا متوسط می‌شود، از جمله کاهش در پره‌اکلامپسی (16 مورد کمتر در هر 1000 زنان تحت درمان)، تولد زودرس (16 مورد کمتر در هر 1000 مورد درمان شده)، نوزاد متولد شده کوچک برای سن حاملگی (هفت مورد کمتر در هر 1000 مورد درمان شده) و مرگ جنین یا نوزاد (پنج مورد کمتر در هر 1000 مورد درمان شده). به‌طور کلی، تجویزعوامل ضدپلاکتی به 1000 زن منجر به 20 مورد حاملگی کمتر با پیامدهای جانبی جدی خواهد شد. کیفیت شواهد برای تمام این پیامدها بالا بود. آسپرین احتمالا خطر هموراژی پس از زایمان، بیش از 500 میلی‌لیتر را اندکی افزایش می‌دهند، با این حال، کیفیت شواهد برای این پیامد به متوسط کاهش یافت، به دلیل نگرانی‌ها از ناهمگونی بالینی در اندازه‌گیری‌های خون از دست رفته. عوامل ضدپلاکتی احتمالا خطر جداشدگی جفت را به‌طور حاشیه‌ای افزایش می‌دهند، اما کیفیت شواهد به سطح متوسط کاهش یافت، به دلیل تعداد کم رویداد و در نتیجه 95% CI گسترده.
به‌طور کلی، عوامل ضدپلاکتی پیامدها را بهبود بخشیدند و در این دوز به نظر می‌رسد ایمن هستند. شناسایی زنانی که به احتمال زیاد به آسپرین با دوز پائین پاسخ می‌دهند، هدف درمان را بهبود خواهند بخشید. با توجه به آنکه تقریبا تمام زنان در این مرور پس از هفته 12 بارداری وارد کارآزمایی‌ها شده بودند، معلوم نیست که آیا شروع درمان قبل از 12 هفته مزایای اضافی بدون هر گونه افزایش در عوارض جانبی دارند یا خیر. در حالی که برخی اندیکاسیون‌ها وجود داشت که دوزهای بالاتر از آسپرین موثرتر بودند، مطالعات بیشتر برای ارزیابی این موضوع لازم هستند.
پره‌اکلامپسی با کمبود تولید داخل عروقی پروستاسیکلین (prostacyclin)، یک گشادکننده عروق، و تولید بیش از حد از ترومبوکسان (thromboxane)، یک تنگ کننده عروق و محرک تجمع پلاکت مرتبط است. این مشاهدات منجر به فرضیه‌هایی شد که عوامل ضدپلاکتی، به‌طور خاص آسپرین با دوز پائین، ممکن است از پیشرفت پره‌اکلامپسی جلوگیری کرده یا آن را به تاخیر اندازد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی عوامل ضدپلاکتی مانند آسپرین و دیپیریدامول (dipyridamole)، هنگامی که به زنان در معرض خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی داده می‌شود.
برای این به‌روزرسانی، ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین، ClinicalTrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی (International Clinical Trials Registry Platform; ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (30 مارچ 2018)، و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم. ما جست‌وجو را در سپتامبر 2019 به‌روز کرده و نتایج را به بخش در انتظار طبقه‌بندی مرور اضافه کردیم.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده که به مقایسه عوامل ضدپلاکتی با دارونما (placebo) یا عدم استفاده از عوامل ضدپلاکتی پرداخته بودند، وارد شدند. مطالعاتی که فقط در قالب چکیده منتشر شده بودند، در صورتی واجد شرایط برای ورود بودند که اطلاعات کافی در دسترس قرار داده باشند. ما در صورتی کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی را همراه با کارآزمایی‌های فردی-تصادفی‌سازی شده در تجزیه‌وتحلیل‌ها وارد کردیم، که هرکدام در استراتژی جست‌وجوی ما شناسایی شده بودند. مطالعات شبه-تصادفی‌سازی شده حذف شدند. شرکت‌کنندگان زنان باردار در معرض خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی بودند. مداخلات، تجویز یک عامل ضدپلاکتی (مانند دوز پائین آسپرین یا دیپیریدامول) بوده، و مقایسه‌ها با دارونما یا عدم تجویز ضدپلاکت‌ها انجام شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب و داده‌های مرتبط را استخراج کردند. برای پیامدهای دوتایی (binary)، ما خطر نسبی (risk ratio; RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) را، بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) محاسبه کردیم. برای این به‌روزرسانی، ما داده‌های فردی شرکت‌کنندگان (individual participant data; IPD) را از کارآزمایی‌هایی که این داده‌ها را فراهم کردند، در کنار داده‌های تجمعی (aggregate data; AD) از کارآزمایی‌هایی که این داده‌ها را نداشتند، به منظور فعال کردن آنالیزهای زیرگروهی قابل‌اعتماد و نتیجه‌گیری در مورد دو پیامد کلیدی مهم، با هم ترکیب کردیم. ما خطر سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی و جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را با استفاده از GRADE ایجاد کردیم..
77 کارآزمایی (40249 زن، و نوزادانشان) وارد شدند، اگر چه سه کارآزمایی (مربوط به 233 زن) داده‌ای برای متاآنالیز فراهم نکردند. نه کارآزمایی که در فراهم کردن داده‌ها مشارکت داشتند، بزرگ بودند (> 1000 زن وارد شدند)، که 80% زنان وارد شده را تشکیل می‌دادند. اگر چه کارآزمایی‌ها در طیف گسترده‌ای از کشورها صورت گرفته بودند، همه 9 کارآزمایی بزرگ فقط زنان را در کشورهای با درآمد بالا و/یا متوسط بالا وارد کرده بودند. IPD برای 36 کارآزمایی (34514 زن) در دسترس بود، که همه به جز یکی از کارآزمایی‌های بزرگ بودند. آسپرین با دوز پائین به‌تنهایی، مداخله در تمام کارآزمایی‌های بزرگ، و بیشتر کارآزمایی‌ها به‌طور کلی بود. دوز آسپرین در کارآزمایی‌های بزرگ 50 میلی‌گرم (1 کارآزمایی، 1103 زن)، 60 میلی‌گرم (5 کارآزمایی، 22322 زن)، 75 میلی‌گرم (1 کارآزمایی، 3697 زن) 100 میلی‌گرم (1 کارآزمایی، 3294 زن) و 150 میلی‌گرم (1 کارآزمایی، 1776 زن) بود. بسیاری از مطالعات با خطر کم سوگیری یا خطر نامشخص سوگیری مواجه بودند، و کارآزمایی‌های بزرگ همگی خطر کم سوگیری داشتند.
عوامل ضدپلاکتی در مقابل دارونما/عدم درمان
استفاده از عوامل ضدپلاکتی باعث کاهش خطر ابتلا به پره‌اکلامپسی پروتئینوریک تا 18 درصد (36716 زن؛ 60 کارآزمایی؛ RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.77 تا 0.88؛ شواهد با کیفیت بالا)، تعداد مورد نیاز برای درمان برای نفع بردن یک زن (number needed to treat for one women to benefit; NNTB) معادل 61 (95% CI؛ 45 تا 92) شد. کاهش اندکی (9%) در RR برای تولد زودرس < 37 هفته (35212 زن، 47 کارآزمایی، RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.87 تا 0.95؛ شواهد با کیفیت بالا)، NNTB معادل 61 (95% CI؛ 42 تا 114)، و کاهش 14% در مرگ‌ومیر جنین، مرگ‌ومیر نوزادان یا مرگ قبل از ترخیص از بیمارستان (35391 نوزاد، 52 کارآزمایی؛ RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.95؛ شواهد با کیفیت بالا)، NNTB معادل 197 (95% CI؛ 115 تا 681) دیده شد. عوامل ضدپلاکتی خطر تولد نوزادان کوچک برای سن بارداری (35761 نوزاد، 50 کارآزمایی؛ RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.92؛ شواهد با کیفیت بالا) و بارداری‌هایی را با پیامدهای جانبی جدی (یک پیامد ترکیبی شامل مرگ‌ومیر مادر، مرگ‌ومیر نوزاد، پره‌اکلامپسی، کوچک برای سن بارداری و زایمان پره‌ترم) (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.85 تا 0.96؛ 17382 زن؛ 13 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بالا)، NNTB معادل 54 (95% CI؛ 34 تا 132) اندکی کاهش دادند. عوامل ضدپلاکتی احتمالا خطر هموراژی پس از زایمان، بیش از 500 میلی‌لیتر را اندکی افزایش می‌دهند (23769 زن، 19 کارآزمایی؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل ناهمگونی بالینی) و احتمالا خطر جداشدگی جفت را به‌طور مرزی افزایش می‌دهد، اگرچه شواهد برای این پیامد کاهش رتبه داشت، زیرا فاصله اطمینان گسترده بوده و شامل احتمال عدم تاثیر هم می‌شد (30775 زن، 29 کارآزمایی، RR: 1.21؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.54؛ شواهد با کیفیت متوسط).
داده‌ها از دو کارآزمایی بزرگ که کودکان را در سن 18 ماهگی ارزیابی کردند (از جمله نتایج به دست آمده از بیش از 5000 کودک)، تفاوت‌های روشنی را در پیشرفت پره‌اکلامپسی بین دو گروه شناسایی نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.