เราต้องการประเมินความสามารถของยาต้านเกล็ดเลือด เช่น aspirin และ dipyridamole สำหรับการป้องกันไม่ให้เกิดภาวะครรภ์เป็นพิษในระหว่างตั้งครรภ์ และเพื่อสุขภาพที่ดีสำหรับสตรีตั้งครรภ์และบุตร นอกจากนี้เรายังต้องการที่จะสืบค้นว่ายาเหล่านี้มีผลที่ไม่พึงประสงค์สำหรับมารดาหรือทารกหรือไม่
คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
aspirin ในขนาดต่ำสามารถป้องกันภาวะครรภ์เป็นพิษ และลดจำนวนของการคลอดก่อนกำหนดก่อน 37 สัปดาห์ ทารกตัวเล็ก การเสียชีวิตของทารกและผลกระทบอื่น ๆ ที่ไม่พึงประสงค์ได้หรือไม่
ทำไมเรื่องนี้จึงมีความสำคัญ
ภาวะครรภ์เป็นพิษพบในสตรีตั้งครรภ์บางราย วินิจฉัยโดยตรวจพบความดันโลหิตสูงและโปรตีนในปัสสาวะ ภาวะนี้สามารถนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงสำหรับสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ (ในความเป็นจริงแล้ว ครรภ์เป็นพิษเป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตระหว่างตั้งครรภ์) รกอาจจะทำงานอย่างไม่มีประสิทธิภาพ ซึ่งจะทำให้เลือดไหลเวียนไปยังทารกในครรภ์น้อยลง ทำให้มีความเสี่ยงต่อการเติบโตช้าของทารกในครรภ์และการเกิดก่อนกำหนดอันเป็นผลมาจากการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดของมารดา หรือจำเป็นต้องยุติการตั้งครรภ์ ครรภ์เป็นพิษมีผลต่อเกล็ดเลือดโดยทำให้เกาะตัวกันง่ายขึ้น และทำให้เลือดอุดตันได้ ยาต้านเกล็ดเลือด เช่น aspirin ช่วยป้องกันการแข็งตัวของเลือดและมีบทบาทในการป้องกันครรภ์เป็นพิษและภาวะแทรกซ้อน
เราพบหลักฐานอะไรบ้าง
เราสืบค้นการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบในเดือนมีนาคม ค.ศ. 2018 รีวิวนี้รวบรวม 77 การศึกษา, ในสตรีและบุตรรวม 40,249 ราย มีสามการศึกษาที่ไม่สามารถนำผลมารวมได้ (สตรี 233 ราย) เรารวมข้อมูลเกี่ยวกับผลลัพธ์สำหรับสตรีตั้งครรภ์และบุตรในรูปแบบที่แตกต่างกันสองแบบ: 36 การศึกษา (ในสตรี 34,514 ราย) รายงานข้อมูลของผู้เข้าร่วมการศึกษาเป็นรายบุคคล (individual participant data; IPD) โดยรายงานข้อมูลของผู้เข้าร่วมการศึกษาแต่ละราย ๆ ไป การศึกษาที่เหลือรายงานข้อมูลโดยรวม (aggregate data; AD) ซึ่งแต่ละการศึกษารายงานข้อมูลโดยเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด การใช้ IPD เราสามารถดำเนินการวิเคราะห์อย่างละเอียดและถูกต้องมาก และการรวมข้อมูลทั้งแบบ AD และ IPD เราสามารถรวมข้อมูลทั้งหมดที่มีอยู่สำหรับคำถามของรีวิวนี้
มีเก้าการศึกษาที่ทำในสตรีมากกว่า 1000 ราย และการศึกษาใหญ่เหล่านี้ทั้งหมดมีความเสี่ยงของการเกิดอคติต่ำ มียา aspirin ขนาดต่ำเพียงอย่างเดียวในการศึกษาขนาดใหญ่ทั้งหมดและการศึกษาอื่นๆโดยส่วนใหญ่ สตรีเกือบทุกคนได้รับการคัดเข้าสู่การศึกษาหลังจากอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ สตรีส่วนใหญ่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ และการศึกษารวมสตรีที่่มีความดันโลหิตปกติ ความดันโลหิตสูงในระยะยาวอยู่ก่อนตั้งครรภ์ หรือความดันโลหิตสูงระหว่างตั้งครรภ์ หลักฐานที่มีคุณภาพสูงแสดงให้เห็นว่าการใช้ยาต้านเกล็ดเลือดลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษได้ 18% หรือลดลงกว่าหนึ่งในหก (สตรี 36,716 ราย, การศึกษา 60 ฉบับ) ซึ่งหมายความว่า สตรีทุก ๆ 61 ราย ที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านเกล็ดเลือดจะได้รับประโยชน์ในการป้องกันภาวะครรภ์เป็นพิษหนึ่งราย ความเสี่ยงของการคลอดก่อนกำหนดลดลง 9% (สตรี 35,212 ราย, การศึกษา 47 ฉบับ) และจำนวนของการเสียชีวิตของทารกก่อนหรือช่วงเวลาของการคลอดลดลง 15% (สตรี 35,391 ราย, การศึกษา 52 ฉบับ) ยาต้านเกล็ดเลือดลดความเสี่ยงของทารกโตช้าในครรภ์ (สตรี 35,761 ราย, การศึกษา 50 ฉบับ) และภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงของการตั้งครรภ์ (สตรี 17,382 ราย, การศึกษา 13 ฉบับ) หลักฐานที่มีคุณภาพระดับปานกลางแสดงให้เห็นว่ามีสตรีเพียงเล็กน้อยที่สูญเสียเลือดหลังคลอดทันทีมากกว่า 500 มิลลิลิตร หรือเกิดการตกเลือดหลังคลอด (สตรี 23,769 ราย, การศึกษา 19 ฉบับ) แสดงให้เห็นว่า aspirin มีความปลอดภัย ขนาดยา aspirin ที่น้อยกว่า 75 มิลลิกรัม มีความปลอดภัย ขนาดยาที่สูงขึ้นอาจจะให้ผลดีกว่า แต่เราไม่ทราบว่าจะมีผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นตามมาด้วยเช่นกันหรือไม่
หลักฐานนี้หมายความว่าอย่างไร
ยา aspirin ในขนาดต่ำช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษและภาวะแทรกซ้อนได้เล็กน้อย เนื่องจากสตรีส่วนใหญ่ในการทบทวนวรรณกรรมนี้อยู่ในการศึกษาที่ประเมินยา aspirin ในขนาดต่ำ การรับรองเกี่ยวกับความปลอดภัยของ aspirin อาจไม่สามารถใช้ได้กับยาปริมาณที่สูงขึ้นหรือยาต้านเกล็ดเลือดอื่น ๆ การศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตควรมุ่งไปที่การค้นหาสตรีที่มีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการรักษาด้วย aspirin ในขนาดต่ำ อาจมีความเป็นไปได้ว่า aspirin ในขนาดที่สูงขึ้นจะมีประสิทธิภาพมากขึ้น จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่าปริมาณยาที่สูงขึ้นมีประสิทธิภาพและปลอดภัยสำหรับสตรีตั้งครรภ์และบุตรหรือไม่
การให้ยาแอสไพรินขนาดต่ำสำหรับสตรีตั้งครรภ์นำไปสู่ประโยชน์เล็กน้อยถึงปานกลาง ได้แก่ การลดลงของการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ (16 รายต่อสตรี 1000 รายที่รักษา) การคลอดก่อนกำหนด (16 รายต่อสตรี 1000 รายที่รักษา) ทารกแรกเกิดที่น้ำหนักน้อยกว่าอายุครรภ์ (7 รายต่อ 1000 รายที่รักษา) และทารกในครรภ์หรือทารกแรกเกิดเสียชีวิต (5 รายต่อ 1000 รายที่รักษา) โดยรวมแล้วการให้ยาต้านเกล็ดเลือดสำหรับสตรีตั้งครรภ์ทุก ๆ 1000 ราย นำไปสู่การตั้งครรภ์ที่เกิดผลอันไม่พึงประสงค์รุนแรงลดลง 20 ราย คุณภาพของหลักฐานสำหรับผลลัพธ์ทั้งหมดเหล่านี้อยู่ในระดับสูง ยา aspirin อาจเพิ่มความเสี่ยงเล็กน้อยของการเกิดภาวะตกเลือดหลังคลอดมากกว่า 500 มล. อย่างไรก็ตามคุณภาพของหลักฐานสำหรับผลลัพธ์นี้ถูกลดระดับลงเหลือปานกลาง เนื่องจากความหลากหลายทางคลินิกในการวัดปริมาณการสูญเสียเลือด ยาต้านเกล็ดเลือดอาจจะเพิ่มการเกิดภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด แต่คุณภาพของหลักฐานถูกลดระดับลงเหลือระดับปานกลางเนื่องจากจำนวนเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นต่ำ และ 95% CI ที่กว้าง
โดยรวมแล้วยาต้านเกล็ดเลือดช่วยให้ผลของการตั้งครรภ์ดีขึ้น และขนาดยาในระดับนี้ดูเหมือนจะปลอดภัย การศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตควรมุ่งไปที่การค้นหาสตรีที่มีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการรักษาด้วย aspirin ในขนาดต่ำ เนื่องจากสตรีตั้งครรภ์เกือบทั้งหมดในการทบทวนวรรณกรรมนี้ได้รับการคัดเข้ามาในการศึกษาหลังจากอายุครรภ์ 12สัปดาห์ จึงไม่เป็นที่ชัดเจนว่าการเริ่มต้นการรักษาก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ จะมีประโยชน์เพิ่มเติมโดยไม่เพิ่มผลข้างเคียงหรือไม่ ในขณะที่มีข้อบ่งชี้บางอย่างว่าการให้ aspirin ในขนาดที่สูงขึ้นจะมีประสิทธิภาพมากขึ้น ควรมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยัน
ภาวะครรภ์เป็นพิษ สัมพันธ์กับการผลิต prostacyclin ซึ่งเป็นสารขยายหลอดเลือด ที่ลดลงและการผลิต thromboxane เพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้หลอดเลือดหดรัดตัวและเกล็ดเลือดเกาะกันง่ายขึ้น ข้อสังเกตเหล่านี้นำไปสู่สมมติฐานว่ายาต้านเกล็ดเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่งยา aspirin ในขนาดที่ต่ำ อาจป้องกันหรือชะลอการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษได้
เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาต้านเกล็ดเลือด เช่น aspirin และ dipyridamole เมื่อให้ในสตรีที่มีความเสี่ยงของการเกิดครรภ์เป็นพิษ
ในการปรับปรุงนี้เราสืบค้น Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register, ClinicalTrials.gov และ WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (30 มีนาคม 2018) และเอกสารอ้างอิงของการศึกษาที่สืบค้นมาได้ เราได้ปรับปรุงการสืบค้นหลักฐานงานวิจัยในเดือน กันยายน 2019 และเพิ่มผลที่ได้เพิ่มเติมไว้ในส่วนรอการจัดกลุ่ม (awaiting classification section) ของรีวิวนี้
รวบรวมการทดลองแบบสุ่มซึ่งเปรียบเทียบยาต้านเกล็ดเลือดกับยาหลอกหรือไม่ได้ให้ยาใด ๆ การศึกษาที่เผยแพร่เฉพาะในรูปแบบบทคัดย่อจะถูกรวบรวมเข้าเช่นกันหากมีข้อมูลเพียงพอ เราได้รวมการทดลองประเภท cluster-randomised trials ในการวิเคราะห์พร้อมกับการทดลองประเภท individually-randomised trials หากมีการระบุไว้ในกลยุทธ์การสืบค้นของเรา การศึกษาประเภท Quasi-random studies จะถูกคัดออก ผู้เข้าร่วมการศึกษาคือสตรีตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงในการเกิดครรภ์เป็นพิษ การแทรกแซงคือการให้ยาต้านเกล็ดเลือด (เช่นยา aspirin ขนาดต่ำหรือ dipyridamole) เปรียบเทียบกับยาหลอกหรือไม่ให้ยาใด ๆ
ผู้ทบทวนวรรณกรรม 2 คนได้ทำการประเมินงานวิจัยเพื่อการคัดเข้าในรีวิว และคัดลอกข้อมูลอย่างเป็นอิสระต่อกัน สำหรับผลลัพธ์ชนิด binary outcomes เราทำการคำนวณสัดส่วนความเสี่ยง (risk ratio; RR) และช่วงความเชื่อมั่น 95% (95% CI) โดยวิธีวิเคราะห์แบบ intention-to-treat สำหรับการปรับปรุงรีวิวครั้งนี้เราได้รวมข้อมูลของผู้เข้าร่วมการศึกษาเป็นรายบุคคล (individual participant data; IPD) หากข้อมูลจากการศึกษาสามารถทำได้ พร้อมกับข้อมูลโดยรวม (aggregate data; AD) หากการศึกษาไม่สามารถดึงข้อมูลแบบ IPD ได้ เพื่อที่จะวิเคราะห์กลุ่มย่อยได้อย่างน่าเชื่อถือ เราประเมินความเสี่ยงของการเกิดอคติของการศึกษาที่รวบรวมมาและสร้างตาราง 'สรุปผลการวิจัย' โดยใช้วิธี GRADE
77 การศึกษา (สตรและบุตรี 40,249 ราย) ถูกรวบรวมเข้าในรีวิวนี้ แม้ว่าสามการศึกษา (ในสตรี 233 ราย) จะไม่ได้ถูกนำข้อมูลมาใช้ในการวิเคราะห์ เก้าการศึกษาที่ได้ข้อมูลจัดเป็นการศึกษาขนาดใหญ่ (สตรี > 1000 ราย ในการศึกษา) ซึ่งสตรี 80% อยู่ในการศึกษาเหล่านี้ แม้ว่าการศึกษาเกิดขึ้นในหลากหลายประเทศ การศึกษาขนาดใหญ่ทั้งเก้าทำในสตรีในกลุ่มประเทศที่มีรายได้สูงและ/หรือประเทศที่มีรายได้ปานกลาง ข้อมูลสำหรับวิเคราะห์แบบ IPD ได้จาก 36 การศึกษา (สตรี 34,514 ราย) รวมถึงการศึกษาขนาดใหญ่แปดจากเก้าการศึกษา มียา aspirin ขนาดต่ำเพียงอย่างเดียวในการศึกษาขนาดใหญ่ทั้งหมดและการศึกษาอื่นๆโดยส่วนใหญ่ ขนาดยาในศึกษาขนาดใหญ่คือ 50 มิลลิกรัม (1 การศึกษา, สตรี 1106 ราย), 60 มิลลิกรัม (5 การศึกษา, สตรี 22,322 ราย), 75 มิลลิกรัม (1 การศึกษา, สตรี 3697 ราย) 100 มิลลิกรัม (1 การศึกษา, สตรี 3294 ราย) และ 150 มิลลิกรัม (1 การศึกษา, สตรี 1776 ราย) การศึกษาส่วนใหญ่มีความเสี่ยงต่ำหรือไม่ชัดเจนของการเกิดอคติ; และการศึกษาขนาดใหญ่ทั้งหมดมีความเสี่ยงต่ำ
ยาต้านเกล็ดเลือดกับยาหลอก/ไม่มีการรักษา
การใช้ยาต้านเกล็ดเลือดลดความเสี่ยงของ ภาวะครรภ์เป็นพิษ (proteinuric pre-eclampsia)ลง 18% (สตรี 36,716 ราย, 60 การศึกษา, RR 0.82, 95% CI 0.77 ถึง 0.88; หลักฐานคุณภาพสูง), จำนวนสตรีที่ต้องรักษาเพื่อให้เกิดประโยชน์หนึ่งคน (number needed to treat; NNTB) คือ 69 (95% CI 45 ถึง 92) ความเสี่ยงลดลงเล็กน้อย (9%) สำหรับการเกิด การคลอดก่อนกำหนดที่ < 37 สัปดาห์ (สตรี 35,212 ราย, 47 การศึกษา; RR 0.91, 95% CI 0.87 ถึง 0.95, หลักฐานที่มีคุณภาพสูง), NNTB 61 (95% CI 42 ถึง 114), และความเสี่ยงลดลง14% สำหรับการเกิด ทารกเสียชีวิตในครรภ์, การเสียชีวิตของทารกแรกเกิดหรือเสียชีวิตก่อนที่จะออกจากโรงพยาบาล (ทารก 35,391 ราย, 52 การศึกษา; RR 0.85, 95% CI 0.76 ถึง 0.95; หลักฐานที่มีคุณภาพสูง) NNTB 197 (95% CI 115 ถึง 681) ยาต้านเกล็ดเลือดลดความเสี่ยงได้เล็กน้อยสำหรับการเกิด ทารกตัวเล็กกว่าอายุครรภ์ (ทารก 35,761 ราย, 50 การศึกษา; RR 0.84, 95% CI 0.76 ถึง 0.92; หลักฐานที่มีคุณภาพสูง), NNTB 146 (95% CI 90 ถึง 386), และ ผลอันไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงของการตั้งครรภ์ (ได้แก่ผลรวมของ การเสียชีวิตของมารดา การเสียชีวิตของทารก ภาวะครรภ์เป็นพิษ ทารกตัวเล็กกว่าอายุครรภ์ และการคลอดก่อนกำหนด) (RR 0.90, 95% CI 0.85 ถึง 0.96; สตรี 17,382 ราย; 13 การศึกษา, หลักฐานที่มีคุณภาพสูง), NNTB 54 (95% CI 34 ถึง 132) ยาต้านเกล็ดเลือดอาจเพิ่มการเกิด ภาวะตกเลือดหลังคลอด > 500 มิลลิลิตร ขึ้นเล็กน้อย (สตรี 23,769 ราย, 19 การศึกษา; RR 1.06, 95% CI 1.00 ถึง 1.12; หลักฐานที่มีคุณภาพปานกลางเนื่องจากความหลากหลายทางคลินิก) และอาจจะเพิ่มความเสี่ยงของ ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด ถึงแม้ว่าสำหรับผลนี้ หลักฐานการศึกษาถูกลดระดับลงเนื่องจากช่วงความเชื่อมั่นที่กว้างรวมทั้งผลที่อาจไม่เกิดขึ้นได้ (สตรี 30,775 ราย; 29 การศึกษา; RR 1.21, 95% CI 0.95 ถึง 1.54; หลักฐานที่มีคุณภาพระดับปานกลาง)
ข้อมูลจากสองการศึกษาขนาดใหญ่ที่ประเมินเด็กขณะอายุ 18 เดือน (รวมผลจากเด็กกว่า 5000 ราย) ไม่ได้ระบุความแตกต่างที่ชัดเจนในการพัฒนาการระหว่างสองกลุ่ม
ผู้แปล พญ.นันทสิริ เอี่ยมอุดมกาล ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น