Se propuso evaluar la capacidad de los agentes antiplaquetarios, como la aspirina y el dipiridamol, para prevenir que las mujeres desarrollen preeclampsia durante el embarazo y mejorar sus resultados de salud y los de sus recién nacidos. También se deseaba conocer si estos fármacos tenían algún efecto indeseable para la madre o el recién nacido.
¿Cuál es la pregunta?
¿Las dosis bajas de aspirina ayudan a prevenir la preeclampsia y reducir el número de partos prematuros antes de las 37 semanas, los recién nacidos pequeños para la edad gestacional, las muertes infantiles y otros efectos no deseados?
¿Por qué es esto importante?
La preeclampsia es una afección que presentan algunas mujeres durante el embarazo y se manifiesta en forma de presión arterial alta y proteínas en la orina. Esta afección puede dar lugar a complicaciones graves para la madre y el recién nacido (de hecho, es una de las principales causas de enfermedad y muerte en el embarazo). Es posible que la placenta de la madre no funcione de manera adecuada, lo que limita el suministro de sangre al feto y lo pone en riesgo de tener un crecimiento deficiente y de nacer prematuramente como resultado del trabajo de parto prematuro, o de necesitar un parto antes de tiempo. La preeclampsia afecta a las plaquetas de la sangre de la mujer, de modo que son más proclives a agruparse y hacer que la sangre se coagule. Los fármacos antiplaquetarios como la aspirina previenen la coagulación de la sangre y tienen una función en la prevención de la preeclampsia y sus complicaciones.
¿Qué evidencia se encontró?
Se buscaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) en marzo 2018. Esta revisión incluye 77 ensayos, con 40 249 mujeres y sus recién nacidos, aunque no fue posible incluir los resultados de tres de estos ensayos (233 mujeres). Incluimos información sobre los resultados para las mujeres y los recién nacidos en dos formatos diferentes: 36 ensayos (34 514 mujeres) informaron "datos de participantes individuales" (DPI), de los que se recibió información sobre cada uno de los individuos involucrados; todos los otros ensayos informaron "datos agregados" (DA), en los que cada estudio proporciona la información promedio sobre los individuos involucrados en el estudio. Al utilizar los DPI, es posible realizar análisis muy completos y precisos; y al combinar tanto los DA y los DPI es posible incluir toda la información disponible sobre este tema.
Nueve de los ensayos incluyeron más de 1000 mujeres, y todos estos ensayos grandes tuvieron bajo riesgo de sesgo. La aspirina en dosis bajas sola fue la intervención en todos los ensayos grandes, y en la mayoría de los ensayos en general. Casi todas las mujeres se reclutaron en los ensayos después de las 12 semanas de gestación. La mayoría de las mujeres presentaban riesgo de desarrollar preeclampsia, y los ensayos incluyeron mujeres con presión arterial normal, hipertensión existente de larga duración o hipertensión inducida por el embarazo. La evidencia de alta calidad mostró que la administración de agentes antiplaquetarios redujo el riesgo de preeclampsia en el 18%, o menos de una sexta parte (36 716 mujeres, 60 ensayos). Lo anterior significó que 61 mujeres tuvieron que ser tratadas con un fármaco antiplaquetario para que una mujer se beneficiara al evitar la preeclampsia. El riesgo de parto prematuro se redujo en el 9% (35 212 mujeres, 47 ensayos) y el número de muertes infantiles antes o alrededor del momento del parto se redujo en el 15% (35 391 mujeres, 52 ensayos). Los agentes antiplaquetarios redujeron el riesgo de tener un recién nacido pequeño para la edad gestacional (35 761 madres, 50 ensayos) y de un embarazo con resultados adversos graves (17 382 madres; 13 ensayos). La evidencia de calidad moderada mostró que solo un número ligeramente mayor de mujeres perdieron más de 500 ml de sangre inmediatamente después del parto, a lo que se le llama hemorragia posparto (23 769 madres, 19 ensayos), lo que indica que la aspirina es segura. Las dosis de aspirina menores de 75 mg parecen ser seguras. Dosis más altas podrían ser mejores, pero no se conoce si aumentan los efectos adversos.
¿Qué significa esto?
Las dosis bajas de aspirina reducen ligeramente el riesgo de preeclampsia y sus complicaciones. Como la mayoría de las mujeres en esta revisión participaron en ensayos que evaluaron la aspirina en dosis bajas, es posible que la certeza acerca de la seguridad de la aspirina no se aplique a dosis mayores o a otros agentes antiplaquetarios. Loes estudios de investigación adicionales deben tener como objetivo identificar a las mujeres que tienen más probabilidades de responder al tratamiento con aspirina en dosis bajas. Aunque es posible que las dosis más altas de aspirina sean más efectivas, se necesitan estudios adicionales para determinar si las dosis más altas son más efectivas y seguras para las mujeres y los recién nacidos.
La administración de dosis bajas de aspirina a las mujeres embarazadas dio lugar a efectos beneficiosos de pequeños a moderados, que incluyeron reducción de la preeclampsia (16 menos por 1000 mujeres tratadas), el parto prematuro (16 menos por 1000 tratadas), el parto de recién nacidos pequeños para la edad gestacional (siete menos por 1000 tratadas) y la muerte fetal o neonatal (cinco menos por 1000 tratadas). En general, la administración de agentes antiplaquetarios a 1 000 mujeres dio lugar a 20 embarazos menos con resultados adversos graves. La calidad de la evidencia para todos estos resultados fue alta. La aspirina probablemente aumentó ligeramente el riesgo de hemorragia posparto de más de 500 ml; sin embargo, la calidad de la evidencia para este resultado se redujo a moderada debido a las inquietudes de la heterogeneidad clínica en las mediciones de la pérdida de sangre. Es probable que los agentes antiplaquetarios aumenten de manera marginal el desprendimiento placentario, pero la calidad de la evidencia se redujo a moderada debido al bajo número de eventos y, por lo tanto, al IC del 95% amplio.
En general, los agentes antiplaquetarios mejoraron los resultados, y a estas dosis parecen ser seguros. La identificación de las mujeres con más probabilidades de responder al tratamiento con aspirina en dosis bajas mejoraría la manera de enfocar el tratamiento. Como casi todas las mujeres en esta revisión se reclutaron en los ensayos después de las 12 semanas de gestación, no está claro si el inicio del tratamiento antes de las 12 semanas tendría efectos beneficiosos adicionales, sin un aumento de los efectos adversos. Aunque hubo algunos indicios de que las dosis más altas de aspirina serían más efectivas, se justificaría realizar más estudios para examinar esta posibilidad.
La preeclampsia se asocia con la producción intravascular deficiente del vasodilatador prostaciclina y con la producción excesiva de tromboxano, un vasoconstrictor y estimulante de la agregación plaquetaria. Estas observaciones han dado lugar a la hipótesis de que los agentes antiplaquetarios, particularmente las dosis bajas de aspirina, pueden prevenir o retardar el desarrollo de la preeclampsia.
Evaluar la efectividad y seguridad de los agentes antiplaquetarios, como aspirina y dipiridamol, en mujeres con riesgo de desarrollar preeclampsia.
Para esta actualización, se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth's Trials Register ), ClinicalTrials.gov, la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (30 de marzo 2018) y en las listas de referencias de los estudios recuperados. La búsqueda se actualizó en septiembre de 2019 y los resultados se agregaron a la sección "En espera de clasificación" de la revisión.
Se incluyeron todos los ensayos aleatorizados que compararon agentes antiplaquetarios con placebo o ningún agente antiplaquetario. Los estudios publicados solamente en forma de resumen fueron elegibles para inclusión si había suficiente información disponible. Se habrían incluido ensayos aleatorizados grupales en los análisis, junto con los ensayos con asignación aleatoria individual, si se hubieran identificado con la estrategia de búsqueda. Se excluyeron los estudios cuasialeatorizados. Las participantes fueron embarazadas con riesgo de desarrollar preeclampsia. Las intervenciones fueron comparaciones de un agente antiplaquetario (como dosis bajas de aspirina o dipiridamol) con placebo o ningún agente antiplaquetario.
Dos autores de la revisión de manera independiente evaluaron los ensayos para su inclusión y extrajeron los datos. Para los resultados binarios, se calcularon los riesgos relativos (RR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%, y el análisis fue de intención de tratar. Para esta actualización se incorporaron los datos de los participantes individuales (DPI) de los ensayos cuando estuvieron disponibles, junto con los datos agregados (DA) de los ensayos en los que no se presentaron, para permitir los análisis de subgrupos fiables y la inclusión de dos nuevos resultados clave. Se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios incluidos y se creó una tabla "Resumen de los hallazgos" mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron setenta y siete ensayos (40 249 mujeres y sus recién nacidos), aunque tres ensayos (233 mujeres) no aportaron datos al metanálisis. Nueve de los ensayos que contribuyeron con datos fueron grandes (> 1000 mujeres reclutadas), lo que representa el 80% de las mujeres reclutadas. Aunque los ensayos se realizaron en un amplio rango de países, los nueve ensayos grandes solo incluyeron mujeres de países de ingresos altos o ingresos medios altos. Los DPI estuvieron disponibles para 36 ensayos (34 514 mujeres), que incluyeron todos los ensayos grandes, excepto uno. La aspirina en dosis bajas sola fue la intervención en todos los ensayos grandes, y en la mayoría de los ensayos en general. La dosis en los ensayos grandes fue de 50 mg (un ensayo, 1106 mujeres), 60 mg (cinco ensayos, 22 322 mujeres), 75 mg (un ensayo, 3697 mujeres) 100 mg (un ensayo, 3294 mujeres) y 150 mg (un ensayo, 1776 mujeres). La mayoría de los estudios tuvieron riesgo de sesgo bajo o incierto; y todos los ensayos grandes tuvieron bajo riesgo de sesgo.
Agentes antiplaquetarios versus placebo/ningún tratamiento
El uso de agentes antiplaquetarios redujo el riesgo de preeclampsia con proteinuria en el 18% (36 716 mujeres, 60 ensayos, RR 0,82; IC del 95%: 0,77 a 0,88; evidencia de calidad alta), número necesario a tratar para que una mujer se beneficie (NNTB) 61 (IC del 95%: 45 a 92). Hubo una reducción pequeña (9%) del RR de parto prematuro < 37 semanas (35 212 mujeres, 47 ensayos; RR 0,91, IC del 95%: 0,87 a 0,95; evidencia de calidad alta), NNTB 61 (IC del 95%: 42 a 114), y una reducción del 14% en las muertes fetales, las muertes neonatales o la muerte antes del alta hospitalaria (35 391 recién nacidos, 52 ensayos; RR 0,85, IC del 95%: 0,76 a 0,95; evidencia de calidad alta), NNTB 197 (IC del 95%: 115 a 681). Los agentes antiplaquetarios redujeron ligeramente el riesgo de tener un recién nacido pequeño para la edad gestacional (35 761 recién nacidos, 50 ensayos; RR 0,84; IC del 95%: 0,76 a 0.92; evidencia de calidad alta), NNTB 146 (IC del 95%: 90 a 386), y un embarazo con resultados adversos graves (un resultado compuesto que incluye muerte materna, muerte del recién nacido, preeclampsia, pequeño para la edad gestacional y parto prematuro) (RR 0,90; IC del 95%: 0,85 a 0,96; 17 382 mujeres; 13 ensayos, evidencia de calidad alta), NNTB 54 (IC del 95%: 34 a 132). Los agentes antiplaquetarios probablemente aumentan ligeramente la hemorragia postparto > 500 ml (23 769 mujeres, 19 ensayos; RR 1,06; IC del 95%: 1,00 a 1,12; evidencia de calidad moderada debido a la heterogeneidad clínica), y probablemente aumentan de manera marginal el riesgo de desprendimiento placentario, aunque para esta medida de resultado la calidad de la evidencia se redujeron debido al intervalo de confianza amplio que incluyó la posibilidad de ningún efecto (30 775 mujeres; 29 ensayos; RR 1,21; IC del 95%: 0,95 a 1,54; evidencia de calidad moderada).
Los datos de dos ensayos grandes que evaluaron a los niños a los 18 meses de edad (e incluyeron los resultados de más de 5 000 niños), no identificaron diferencias claras en el desarrollo entre los dos grupos.
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