پیام‌های کلیدی
پیشگیری و درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز تا حد زیادی به استفاده از ترکیب لاکتولوز بستگی دارد. ریفاکسیمین (rifaximin) در حال حاضر برای درمان انسفالوپاتی کبدی استفاده نمی‌شود، اما به عنوان مکمل لاکتولوز برای کمک به پیشگیری از بروز انسفالوپاتی کبدی در افرادی که پاسخ کافی به لاکتولوز نمی‌دهند، مورد استفاده قرار می‌گیرد.
دریافتیم که ترکیب ریفاکسیمین با لاکتولوز باعث بهبود انسفالوپاتی کبدی، کاهش خطر مرگ، و کاهش خطر ابتلا به عوارض جانبی علاوه بر پیشگیری از عودهای بعدی می‌شود.
استفاده گسترده از این دارو در مدیریت بالینی افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی باید مورد توجه قرار گیرد.
سیروز و انسفالوپاتی کبدی چه هستند؟
سیروز یک وضعیت مزمن است که در آن، اغلب در نتیجه مصرف الکل زیاد، اضافه وزن یا ابتلا به عفونت مزمن هپاتیت B/C، بافت اسکار (فیبروز) جایگزین بافت طبیعی کبد می‌شود. افراد مبتلا به سیروز معمولا به وضعیتی به نام انسفالوپاتی کبدی مبتلا می‌شوند که بر عملکرد ذهنی و عملکرد عصبی آنها تاثیر می‌گذارد. این وضعیت می‌تواند تاثیر منفی بر بقای (survival) بیماران داشته باشد. دلیل دقیق اینکه افراد مبتلا به سیروز به انسفالوپاتی کبدی مبتلا می‌شوند ناشناخته است، اما تصور می‌شود سم آمونیاک که عمدتا در روده تولید می‌شود، نقش مهمی را در این زمینه ایفا می‌کند. شدت نشانه‌های انسفالوپاتی کبدی از مشکلات خفیف در عملکرد ذهنی تا تغییرات آشکار در حرکت، وضعیت ذهنی، و هوشیاری متغیر است. ایجاد تغییرات خفیف در تمرکز، رفتار و عملکرد روزمره، تحت عنوان انسفالوپاتی کبدی حداقلی طبقه‌بندی می‌شود. ناهنجاری‌ها و تغییرات آشکارتر در هوشیاری تحت عنوان انسفالوپاتی کبدی آشکار طبقه‌بندی می‌شوند. نشانه‌های آشکار ممکن است طی اپیزودهایی رخ دهند یا همیشه وجود داشته باشند.
انسفالوپاتی کبدی چگونه درمان می‌شود؟
دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب (قندها)، لاکتولوز و لاکتیتول، شایع‌ترین درمان مورد استفاده برای انسفالوپاتی کبدی هستند. آنها سطح آمونیاک خون را از طریق عملکردهای متعدد، عمدتا در روده، کاهش می‌دهند. ریفاکسیمین آنتی‌بیوتیکی است که وارد جریان خون نمی‌شود، اما فقط در روده عمل می‌کند، و باعث کاهش تولید آمونیاک توسط باکتری‌های روده و جذب آمونیاک در سیستم خون می‌شود. این تاثیر ممکن است مزیتی برای افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی به همراه داشته باشد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که ریفاکسمین می‌تواند برای پیشگیری و درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز استفاده شود یا خیر؛ یا اینکه در این مورد بهتر از عدم درمان دارویی، استفاده از یک قرص ساختگی (دارونما (placebo))، یا دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب است یا خیر؛ اگر ریفاکسیمین همراه با یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب استفاده شود، ممکن است مزیت بیشتری داشته باشد یا خیر؛ و اینکه عوارض جانبی ناخواسته‌ای وجود داشته یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که ریفاکسیمین را در مقایسه با عدم درمان، دارونما (placebo) یا دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب در افراد مبتلا به سیروز با انسفالوپاتی کبدی یا در معرض خطر ابتلا به آن بررسی کردند. هم‌چنین در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که از ریفاکسیمین به همراه دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب در مقایسه با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب به تنهایی استفاده کردند.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 41 مطالعه بالینی را شامل 4545 نفر شناسایی کردیم که به‌طور تصادفی در گروه‌های درمانی قرار گرفتند. همه شرکت‌کنندگان عمدتا به دلیل مصرف بیش از حد الکل یا هپاتیت ویروسی مزمن مبتلا به سیروز شده بودند. شرکت‌کنندگان در گروه‌های مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حاد (13 مطالعه)، مزمن (7 مطالعه)، یا حداقلی (8 مطالعه) طبقه‌بندی شدند، یا در معرض خطر ابتلا به آن در نظر گرفته شدند (13 مطالعه). مطالعات ریفاکسیمین را با دارونما (12 مطالعه)، عدم مداخله (1 مطالعه)، یا لاکتولوز/لاکتیتول (14 مطالعه) مقایسه کردند. در 18 مطالعه، ریفاکسیمین همراه با لاکتولوز/لاکتیتول داده شد و نتایج به دست آمده با تاثیر تجویز لاکتولوز/لاکتیتول به تنهایی مقایسه شدند.
آنالیزها نشان دادند که تجویز ریفاکسیمین به تنهایی ممکن است به بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عملکرد تست‌های مورد استفاده برای ارزیابی عملکرد ذهنی در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی کمک کند. با این حال، لاکتولوز احتمالا به همان اندازه موثر بوده و بسیار ارزان‌تر است. هیچ تفاوتی در مزایا و عوارض جانبی ریفاکسیمین در مقایسه مستقیم با لاکتولوز/لاکتیتول وجود نداشت. با این حال، هنگامی که ریفاکسیمین همراه با لاکتولوز/لاکتیتول تجویز شد، در مقایسه با استفاده از لاکتولوز به تنهایی، خطر مرگ‌ومیر را کاهش داد (از 14.8% تا 10.1%)، خطر عوارض جانبی ناخواسته را کم کرد (از 34.4% تا 17.6%)، و منجر به بهبود انسفالوپاتی کبدی (از 86.9% تا 33.8%) شد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
در مورد یافته‌های خود نامطمئن هستیم یا اطمینان ما فقط در حد متوسط است، به این معنی که نمی‌توانیم نتیجه‌گیری‌های مطمئن‌تری در مورد تاثیرات ریفاکسیمین انجام دهیم. این مساله عمدتا به این دلیل بود که افراد در مطالعات ممکن بود از درمان‌هایی که دریافت می‌کردند آگاه بوده باشند و همه مطالعات داده‌هایی را در مورد پیامدهای مورد نظر ما ارائه نکردند. هم‌چنین، بسیاری از مطالعات برای اطمینان نسبت به نتایج آنها بسیار کوچک بودند. انجام مطالعات بیشتر و با کیفیت بالا مورد نیاز هستند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا ژانویه 2023 به‌روز است.
ریفاکسیمین در مقایسه با دارونما/عدم مداخله احتمالا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی بهبود می‌بخشد، و ممکن است انسفالوپاتی کبدی را بهبود بخشد، به ویژه در جمعیت‌های مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی و زمانی که برای پیشگیری استفاده می‌شود. ریفاکسیمین در مقایسه با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب احتمالا هیچ تاثیر کلی بر مورتالیتی، عوارض جانبی جدی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا انسفالوپاتی کبدی ندارد. با این حال، هنگامی که در ترکیب با یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب استفاده می‌شود، احتمالا خطر کلی مورتالیتی، و خطر عوارض جانبی جدی را کاهش می‌دهد، انسفالوپاتی کبدی را بهبود می‌بخشد، طول مدت بستری را در بیمارستان کاهش می‌دهد، و از وقوع/عود انسفالوپاتی کبدی پیشگیری می‌کند. قطعیت شواهد برای این پیامدها بسیار پائین تا متوسط است؛ انجام کارآزمایی‌های بیشتری با کیفیت بالا مورد نیاز است.
انسفالوپاتی کبدی طیفی را از تغییرات عصبی‌روانی (neuropsychiatric) توصیف می‌کند که ممکن است سیر سیروز را پیچیده‌تر کرده و پیامدهای آن را تحت تاثیر قرار داده و بدتر کند. آمونیاک نقش کلیدی در ایجاد و پیشرفت آن دارد. ریفاکسمین (rifaximin) یک آنتی‌بیوتیک غیر قابل جذب است که باکتری‌های تولید کننده اوره‌آز (urease) را مهار کرده و جذب آمونیاک غذایی و باکتریایی را کاهش می‌دهد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر ریفاکسیمین در برابر دارونما (placebo)، عدم مداخله، یا دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب برای: (الف) پیشگیری از بروز انسفالوپاتی کبدی، و (ب) درمان انسفالوپاتی کبدی حداقلی (minimal) و آشکار (overt)، در افراد مبتلا به سیروز، هم به تنهایی و هم در صورت ترکیب با دی‌ساکارید غیر قابل جذب.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، سه بانک اطلاعاتی دیگر، فهرست منابع مقالات شناسایی شده، و خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط را جست‌وجو کردیم. برای کسب اطلاعات در مورد دیگر کارآزمایی‌های منتشر شده، منتشر نشده، یا در حال انجام، با نویسندگان مقالات و شرکت‌های داروسازی مکاتبه کردیم. جست‌وجوها تا ژانویه 2023 انجام شدند.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که پیشگیری یا درمان انسفالوپاتی کبدی را با ریفاکسیمین به تنهایی، یا با یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب، در برابر دارونما/عدم مداخله، یا یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب به تنهایی ارزیابی کردند.
شش نویسنده به‌طور مستقل از هم به جست‌وجوی مطالعات پرداختند، داده‌ها را استخراج و یافته‌ها را تائید کردند. طراحی، خطر سوگیری (bias)، و ویژگی‌های شرکت‌کننده/مداخله را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردیم. مورتالیتی، عوارض جانبی جدی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، انسفالوپاتی کبدی، عوارض جانبی غیر جدی، آمونیاک خون، Number Connection Test-A، و طول مدت بستری در بیمارستان را ارزیابی کردیم.
تعداد 41 کارآزمایی را شامل 4545 فرد مبتلا یا در معرض خطر ابتلا به انسفالوپاتی کبدی وارد کردیم. تعداد 89 کارآزمایی را حذف کرده و 13 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم. برخی کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگانی بودند که بیش از یک نوع انسفالوپاتی کبدی یا بیش از یک مقایسه درمانی را داشتند. انسفالوپاتی کبدی در سطوح حاد (13 کارآزمایی)، مزمن (7 کارآزمایی)، یا حداقلی (8 کارآزمایی) طبقه‌بندی شد، یا دیگر شرکت‌کنندگان در معرض خطر ابتلا به آن در نظر گرفته شدند (13 کارآزمایی). گروه‌های کنترل، دارونما (12 کارآزمایی)، عدم درمان/درمان استاندارد (1 کارآزمایی)، یا یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب (14 کارآزمایی) دریافت کردند. هجده کارآزمایی ریفاکسیمین را به همراه یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب در برابر یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب به تنهایی ارزیابی کردند. تعداد 11 کارآزمایی را در معرض خطر بالای سوگیری کلی برای مورتالیتی و 28 کارآزمایی را برای پیامدهای غیر مورتالیتی در معرض خطر بالا طبقه‌بندی کردیم، که عمدتا به دلیل عدم کورسازی (blinding)، داده‌های ناقص پیامد و گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting) بود.
ریفاکسیمین در مقایسه با دارونما/عدم مداخله، احتمالا هیچ تاثیر کلی بر مورتالیتی ندارد (خطر نسبی (RR): 0.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 1.38؛ P = 48؛ I 2 = 0%؛ 13 کارآزمایی، 1007 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و هیچ تاثیر کلی در مقایسه با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب وجود نداشت (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.97؛ P = 0.97؛ I 2 = 0%؛ 10 کارآزمایی، 786 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، احتمال کاهش خطر کلی مورتالیتی هنگام مقایسه ریفاکسیمین به همراه یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب با یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب به تنهایی وجود دارد (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.86؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) = 22؛ P = 0.001؛ I 2 = 0%؛ 14 کارآزمایی، 1946 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
در مقایسه ریفاکسیمین با دارونما/عدم مداخله، احتمالا هیچ تاثیری بر خطر کلی عوارض جانبی جدی وجود نداشته (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.32؛ P = 68؛ I 2 = 0%؛ 9 کارآزمایی، 801 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و هیچ تاثیر کلی در مقایسه با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب دیده نمی‌شود (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.40؛ P = 85؛ I 2 = 0%؛ 8 کارآزمایی، 681 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود داشت مبنی بر اینکه استفاده از ریفاکسیمین به همراه یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب ممکن است با خطر کمتر عوارض جانبی جدی نسبت به استفاده از یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب به تنهایی همراه باشد (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.98؛ P = 0.04؛ I 2 = 60%؛ 7 کارآزمایی، 1076 شرکت‌کننده).
ریفاکسیمین در مقایسه با دارونما/عدم مداخله احتمالا منجر به یک تاثیر کلی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت شده (تفاوت میانگین (MD): 1.43-؛ 95% CI؛ 2.87- تا 0.02؛ P = 0.05؛ I 2 = 81%؛ 4 کارآزمایی، 214 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است مزیتی را به لحاظ کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی در پی داشته باشد (MD: -2.07؛ 95% CI؛ 2.79- تا 1.35-؛ P < 0.001؛ I 2 = 0%؛ 3 کارآزمایی، 176 شرکت‌کننده). هنگام مقایسه ریفاکسیمین با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب، تاثیر کلی آن بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بسیار نامطمئن است (MD: -0.33؛ 95% CI؛ 1.65- تا 0.98؛ P = 0.62؛ I 2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 249 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ یک از کارآزمایی‌های انجام شده در مورد ترکیب ریفاکسیمین/دی‌ساکارید غیر قابل جذب در مورد این پیامد گزارشی را ارائه ندادند.
هنگام مقایسه ریفاکسیمین با دارونما/عدم مداخله، احتمالا تاثیر کلی مفیدی بر انسفالوپاتی کبدی وجود دارد (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.77؛ NNTB = 5؛ P < 0.001؛ I 2 = 68%؛ 13 کارآزمایی؛ 1009 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). این تاثیر ممکن است در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی (RR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.52؛ NNTB = 3؛ P < 0.001؛ I 2 = 10%؛ 6 کارآزمایی، 364 شرکت‌کننده) و در کارآزمایی‌های پیشگیرانه (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.91؛ NNTB = 10؛ P = 0.007؛ I 2 = 36%؛ 4 کارآزمایی، 474 شرکت‌کننده) برجسته‌تر باشد. هنگام مقایسه ریفاکسیمین با دی‌ساکاریدهای غیر قابل جذب، ممکن است تاثیر کلی اندکی بر انسفالوپاتی کبدی وجود داشته باشد (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.05؛ P = 0.13؛ I 2 = 0%؛ 13 کارآزمایی، 921 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، هنگام مقایسه ریفاکسیمین به همراه یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب با یک دی‌ساکارید غیر قابل جذب به تنهایی، ممکن است یک تاثیر مفید کلی بر انسفالوپاتی کبدی دیده شود (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.71؛ NNTB = 5؛ P < 0.001؛ I 2 = 62%؛ 17 کارآزمایی، 2332 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.